《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》2010年12月第14卷第12期
楊岫巖
最近十年，循證醫(yī)學(xué)的理念已經(jīng)逐漸被我國風(fēng)濕科醫(yī)生認識和掌握。由于隨機對照試驗（RCT）和薈萃（meta）分析在外部證據(jù)中級別最高，許多學(xué)者誤將RCT和meta分析等同于循證醫(yī)學(xué)，盲目推崇RCT和meta分析的結(jié)果。一方面是被有偏倚的RCT和meta分析所誤導(dǎo)，或者不恰當?shù)匮堇[RCT和meta分析的結(jié)果；另一方面是輕率否定目前RCT和meta分析尚為涉及的領(lǐng)域和問題，動輒就質(zhì)疑某些專家建議缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，將暫時沒有RCT證實的觀點均視為謬誤，也是不恰當?shù)?。其實循證醫(yī)學(xué)的實施過程就是：“最佳證據(jù)+醫(yī)生智慧+患者意愿=正確決策”。本文結(jié)合風(fēng)濕免疫科疾病的特點，重點討論如何抉擇循證醫(yī)學(xué)的外部證據(jù)。
1． 認識研究證據(jù)的有效性
作為治療學(xué)A級證據(jù)的RCT，通常具有較高的內(nèi)部有效性（internal validity）。內(nèi)部有效性的含義在于研究的結(jié)果是否真實可靠。其高低主要取決于研究過程中研究組的分配、自變量與因變量的測量、研究對象的依從性、失訪率、數(shù)據(jù)的分析等因素。只要有一個好的研究設(shè)計和研究團隊，通常可以獲得較高的內(nèi)部有效性。
外部有效性（external validity）的含義是，該臨床研究的結(jié)果能否被演繹到臨床診治患同一類疾病的病人。由于RCT需要考慮到倫理和安全性等問題，通常設(shè)置了嚴格的入組標準和剔除標準，導(dǎo)致研究結(jié)果的外部有效性降低。在臨床決策需要參考RCT的結(jié)論時，我們還需要了解RCT所研究的人群與我們要治療的病人是否相同。因為即使相同的藥物治療相同的疾病，但人群不一樣，也會得出完全不同的效果。
最近閱讀2篇有關(guān)硫酸氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎（OA）的RCT，結(jié)果不一致。究其原因，可能與研究樣本不一致有關(guān)。其中一篇研究的樣本剔除了肥胖的OA患者，結(jié)果是治療有效[1]；另1項研究沒有剔除了肥胖患者，結(jié)果是總體治療無效，但對中~重度的膝OA治療有效[2]。肥胖是OA主要的致病因素，如果對于致病因素（如肥胖）持續(xù)存在的OA，使用有助于OA軟骨代謝修復(fù)的溫和藥物治療，可能基本無效。所以如果在上述前一項顯示有效的研究中，試驗組和對照組各加入一定數(shù)量的無效病例，雖然樣本量增加了，但統(tǒng)計學(xué)運算結(jié)果P值會上升，很可能由“P＜0.05”變?yōu)椤癙＞0.05”。后一個RCT雖然總體樣本分析顯示無效，但剔除了輕型患者后，對中~重度的膝OA患者進行統(tǒng)計分析則顯示治療有效。這二個RCT提示，雖然疾病一樣，藥物一樣，但在不同的病人群或亞組，可以產(chǎn)生完全不同的結(jié)果。所以當我們要將RCT的結(jié)論演繹到具體病人的臨床決策時，需要確定研究樣本與你的病人是否一致。這就是外部有效性的問題。
2． 需要用評判的思維閱讀RCT和meta分析
臨床研究中，系統(tǒng)性偏倚無處不在。筆者曾經(jīng)在本刊討論過“混雜與偏倚”的內(nèi)容[3]。RCT的主要優(yōu)勢在于它可以有效地消除研究中的混雜偏倚。由于隨機分組，不同干預(yù)組之間，除了干預(yù)因素外，其它因素基本相同。然而RCT只解決了的混雜偏倚的問題，其他系統(tǒng)性的偏倚同樣難以避免。其中研究經(jīng)費的來源常常導(dǎo)致RCT和meta分析發(fā)生系統(tǒng)性偏倚，其結(jié)論偏向于關(guān)聯(lián)產(chǎn)品的程度高達4~5倍[4,5]。
臨床研究中，RCT通常只設(shè)1~2個對照組。如果一個藥物與安慰劑比較有效（P＜0.05），只能說明該藥有效，并不能說明該藥治療某病最佳。如果RCT結(jié)果顯示，方案A優(yōu)于B，并不等于A最優(yōu)，還有C、D、E等方案可能更優(yōu)，只是未參與比較。例如，一項狼瘡腎炎維持治療的RCT顯示，環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療之后，嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤的后續(xù)治療優(yōu)于傳統(tǒng)每3個月1次的環(huán)磷酰胺沖擊治療。這個結(jié)論并不說明，嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤是狼瘡腎炎維持治療的最佳選擇，或許每周1次皮下注射甲氨蝶呤作為狼瘡腎炎維持治療更佳，只是未被納入該項RCT中進行比較。因此，選用RCT證實有效的藥物或治療方案，并不等于是選用了最佳的證據(jù)，更不等于遵循了循證醫(yī)學(xué)的原則。
閱讀RCT和meta分析，還需要注意研究目的和結(jié)局評價。例如最近英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）發(fā)表一篇關(guān)于氨基葡萄糖和軟骨素治療OA的meta分析[6]，結(jié)果顯示氨基葡萄糖和軟骨素對OA的疼痛和關(guān)節(jié)間隙的狹窄沒有療效，引起業(yè)內(nèi)對這藥產(chǎn)生疑問。實際上該研究的目的是為了確定這兩個藥是否應(yīng)該納入英國健康保險體系支付的范圍。所以其結(jié)局變量是定位在緩解疼痛和關(guān)節(jié)間隙變化。氨基葡萄糖和軟骨素不是止痛藥，這項以緩解疼痛作為結(jié)局變量的研究，陰性的研究結(jié)果支持“不要納入健康保險體系支付范圍”的研究結(jié)論。該研究肯定了其長期使用的安全性，因此其作為治療OA保健藥的地位并沒有被否定。
循證醫(yī)學(xué)很重視meta分析的結(jié)果，但是meta分析是一種二次分析，其結(jié)果有賴于原始資料的準確性。meta分析通常是從幾十或幾百篇文獻中，篩選出幾篇或十幾篇納入分析。篩選過程是否存在選擇偏倚，被納入分析的原始文獻的有效性如何。當我們將meta分析的結(jié)果作為外部證據(jù)時，有必要了解作者在檢索和篩選文獻的過程是否存在偏倚，必要時需要自己閱讀原始文獻。
3． 外部證據(jù)對疾病異質(zhì)性的影響
證據(jù)只反映總體規(guī)律或趨勢，運用到個體患者身上有可能出現(xiàn)偏差。不同的學(xué)科，不同的疾病，對外部證據(jù)的引用程度差別很大。異質(zhì)性小的疾病可以較大程度地按照外部證據(jù)和診治指南確定治療策略。例如肺癌，確定了病理類型、大小、部位、轉(zhuǎn)移程度等，就可以參照診治指南確定治療方案。但是異質(zhì)性高的疾病，就很難直接按照外部證據(jù)和診治指南去實施治療策略，只靠外部證據(jù)是遠遠不夠的。
風(fēng)濕免疫科的疾病多是高度異質(zhì)性的疾病。循證風(fēng)濕病學(xué)的精髓就是在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的個體化治療。SLE等抗核抗體（ANA）相關(guān)結(jié)締組織病和系統(tǒng)性血管炎均是高度異質(zhì)性的疾病。以SLE為例，其治療學(xué)的RCT主要集中在IV型狼瘡腎炎，其他類型的狼瘡腎炎很少RCT，其他系統(tǒng)損害的SLE更難找到RCT的研究數(shù)據(jù)。SLE的高度異質(zhì)性體現(xiàn)在，受累的組織臟器不同，病變性質(zhì)各異，輕重急緩程度不一等等。一個RCT、一個meta分析、一個診治指南往往無法滿足治療的需要。因此，SLE治療學(xué)的循證只能尋找一個總體的規(guī)律和趨勢，而不是尋找一個治療方案。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）異質(zhì)性比SLE低，但不同患者之間存在進展程度的區(qū)別，以及對治療的敏感性和耐受程度差異很大。對于這類中等異質(zhì)性的疾病，RCT和meta分析可以給我們提供比較具體的外部證據(jù)。過去治療RA的RCT主要集中在某個藥或某個聯(lián)合治療方案。近年考慮到了疾病對治療的敏感性和耐受程度的不同，已經(jīng)有多個更加貼近臨床的RCT，允許在治療中不斷評價病情，調(diào)整和變更治療方案，從而形成了目前RA最新的治療策略，即“目標治療”和“嚴密控制”。
在風(fēng)濕免疫科，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于異質(zhì)性相對比較低的疾病。目前降尿酸的藥物不多，主要是抑制尿酸生成的別嘌呤醇和促進尿酸排泄的苯溴馬龍。幾年前多個隨訪研究顯示，血尿酸值控制在300umol/L（或360umol/L）以下，可以顯著降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的概率。因此多個痛風(fēng)診治指南均把這個值作為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療目標。目前我們對痛風(fēng)治療學(xué)的循證主要是關(guān)注有無其它有降尿酸作用的藥物（如降血脂藥），作為別嘌呤醇過敏者的備選藥物，也要關(guān)注有無更安全或更強效的新型降尿酸藥物。
綜上所述，循證醫(yī)學(xué)需要重視外部證據(jù)，但不能盲目遵循證據(jù)。實施循證醫(yī)學(xué)的五個步驟：提出問題、尋找證據(jù)、判斷證據(jù)、運用證據(jù)、評價效果。敦促我們需要科學(xué)地判斷證據(jù)的有效性，在運用證據(jù)的過程中，不斷地評價效果，使自身的經(jīng)驗和臨床技能獲得提高。
參考文獻
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3. 楊岫巖. 如何識別和控制臨床研究中的混雜與偏倚. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2000, 4:114-115
4. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ, 2003, 326:1167-1176
5. Yank V, Rennie D, Bero LA. Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective cohort study. BMJ, 2007, 335:1202-1205
6. Wandel S, Juni P, Tendal B, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ, 2010;341:c4675（ONLINE FIRST）
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