28歲已婚女性，因月經(jīng)稀發(fā)7年，未避孕未孕1+年就診?；颊叻逝郑i背部黑棘皮癥（+），BMI 31.2kg/m2。彩超提示多囊卵巢、中-重度脂肪肝。OGTT及胰島素釋放實(shí)驗(yàn)提示胰島素抵抗及糖耐量受損，高脂血癥，肝功能異常已排除肝炎及酒精性肝病，性激素及男方精液檢查正常，如何治療？
病歷摘要
患者張××，28歲，已婚，因月經(jīng)稀發(fā)7年，未避孕未孕1+年于2015年3月20日來(lái)我院門(mén)診就診。
現(xiàn)病史
患者平素月經(jīng)規(guī)則，5天/30天?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，月經(jīng)周期延長(zhǎng)至40~90天，伴月經(jīng)量減少，約為既往月經(jīng)量1/3，未診治。1+年前患者結(jié)婚，性生活正常，未避孕未孕至今，丈夫精液檢查未見(jiàn)異常。患者起病以來(lái)，精神、飲食、胃納好，體重自9年前逐年增加（每年增加4~8kg），大小便正常。
15歲初潮，5~7天/26~35天，量中，LMP：2015年1月10日，無(wú)痛經(jīng)史。G0P0。27歲結(jié)婚，丈夫現(xiàn)年30歲，體健。
既往史無(wú)特殊。個(gè)人史：無(wú)煙酒嗜好，平素喜食碳酸飲料、油炸食品，不喜運(yùn)動(dòng)。家族史：母親患糖尿病，否認(rèn)高血壓史。
體格檢查
血壓123/75mmHg，身高165cm，體重85kg，BMI 31.2kg/m2，腰圍119cm，臀圍110cm，腰臀比：1.08，頸背部黑棘皮癥（+），毛發(fā)分布正常，乳房Tanner V級(jí)，無(wú)溢乳。
婦科檢查
外陰已婚未產(chǎn)式，發(fā)育正常；陰道通暢，分泌物正常；宮頸光滑，常大，質(zhì)中。宮體及雙附件：腹壁肥厚，捫診不滿意。
輔助檢查
2015年3月20日彩超：子宮內(nèi)膜5mm，雙側(cè)卵巢多囊樣改變，中-重度脂肪肝。
性激素六項(xiàng)示FSH 7.2IU/L，LH 4.7IU/L，E2 56pg/ml，PRL 5.5ng/ml，T 0.56ng/ml，P 0.64ng/ml。
甲狀腺功能三項(xiàng)正常；INS：18.9μU/ml（空腹）-150.5μU/ml（1h）-203.8μU/ml（2h），GLU 5mmol/L（空腹）-9.3~10.5mmol/L（2h）。
肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶167U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶203U/L，葡萄糖（空腹）5.94mmol/L，其他正常。
血脂四項(xiàng)：甘油三酯3.19mmol/L，總膽固醇5.17mmol/L，高密度脂蛋白1.38mmol/L，低密度脂蛋白2.58mmol/L。
肝炎全套未見(jiàn)異常。男方精液檢查正常。
門(mén)診診斷
1.原發(fā)性不孕。
2.糖耐量異常。
3.多囊卵巢綜合征（PCOS）。
4.肥胖癥。
5.中-重度脂肪肝。
6.高脂血癥。
診治經(jīng)過(guò)
建議患者減重、運(yùn)動(dòng)、飲食控制；二甲雙胍0.5g每日3次口服，并予護(hù)肝治療。2周后復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶137U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶249U/L，體重減輕1kg。轉(zhuǎn)于營(yíng)養(yǎng)科體重控制中心門(mén)診行飲食監(jiān)管，1個(gè)月后月經(jīng)來(lái)潮。3個(gè)月后復(fù)查胰島素12.7μU/ml（空腹）-106.2（2h）μU/ml，體重減輕10kg，復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶20U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17U/L。患者急于妊娠，給予促排卵治療3個(gè)周期，每次均有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育及排卵，第3個(gè)周期（2015年9月）停經(jīng)56天稽留流產(chǎn)行清宮術(shù)。
2016年4月20日患者體重71kg，減輕14kg（BMI 26.07kg/m2），復(fù)查胰島素9.7μU/ml（空腹）-56.4μU/ml（2h），性激素（D3）正常?；颊咭笞匀槐O(jiān)測(cè)卵泡受孕，月經(jīng)第14天（5月1日）彩超：ROF 20mm×18mm，EM 12mm，予HCG 10000 U肌肉注射，指導(dǎo)同房；2周后查尿HCG陽(yáng)性停用二甲雙胍，2016年6月20日彩超提示孕9周，胚胎存活；后足月分娩一男嬰。
最后診斷
1.原發(fā)性不孕。
2.糖耐量異常。
3.多囊卵巢綜合征（PCOS）。
4.肥胖癥。
5.中-重度脂肪肝。
6.高脂血癥。
問(wèn)題與思考
（一）該疾病的特點(diǎn)和治療思路
該病例有如下特點(diǎn)：27歲女性，已婚未育，月經(jīng)改變7年，原發(fā)不孕1+年；患者肥胖，頸背部黑棘皮癥（+），BMI 31.2kg/m2；彩超提示多囊卵巢、中-重度脂肪肝；OGTT及胰島素釋放實(shí)驗(yàn)提示胰島素抵抗及糖耐量受損，高脂血癥，肝功能異常已排除肝炎及酒精性肝病，性激素及男方精液檢查正常。根據(jù)患者病史、癥狀、體征及各項(xiàng)檢查結(jié)果考慮診斷：①原發(fā)不孕；②糖耐量異常；③PCOS（肥胖型）；④肥胖癥；⑤中-重度脂肪肝；⑥高脂血癥，分析患者月經(jīng)異常、不孕原因考慮為肥胖、胰島素抵抗代謝障礙引起，且患者肝臟已嚴(yán)重受累，肝功能異常，故治療方面應(yīng)考慮如下：①減輕體重是首要治療目標(biāo)，飲食控制、運(yùn)動(dòng)及減重改善代謝情況后月經(jīng)即恢復(fù)正常；②代謝異常改善后監(jiān)測(cè)排卵及促排卵治療。該患者經(jīng)過(guò)以上診治得到了成功自然妊娠。
（二）肥胖、胰島素抵抗、PCOS與不孕
肥胖可損害婦女的生殖功能，原因可能在于肥胖能引起胰島素抵抗、高雄激素血癥、高瘦素血癥等代謝功能紊亂，這些均是引起排卵障礙的重要原因。首先，肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞肥大，胰島素受體密度較正常人相對(duì)減少，導(dǎo)致胰島素敏感性下降，從而引起高胰島素血癥；高胰島素血癥通過(guò)影響肝細(xì)胞性激素結(jié)合球蛋白的合成分泌、刺激卵泡膜細(xì)胞、增加腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性等機(jī)制導(dǎo)致雄激素增多，誘發(fā)高雄激素血癥，抑制正常排卵通路，引起卵泡閉鎖，導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、排卵障礙和不孕；肥胖與PCOS之間可相互作用，PCOS的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是高雄激素血癥和高胰島素血癥，有研究發(fā)現(xiàn)肥胖性PCOS占PCOS患者中比例高達(dá)38%~66%。肥胖型PCOS患者多為中心性肥胖，主要表現(xiàn)為排卵障礙，這與胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥、SHBG減少有密切相關(guān)性。肥胖PCOS患者體內(nèi)堆積大量的內(nèi)臟脂肪，可增加脂肪細(xì)胞脂解作用，導(dǎo)致其分解的游離脂肪酸含量增多，促進(jìn)肝臟合成葡萄糖及脂酸，外周組織對(duì)葡萄糖的利用率降低，誘發(fā)胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，這也是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素。另外脂肪分泌的脂肪因子與高胰島素血癥可影響卵巢及腎上腺甾體類激素的分泌，使卵泡膜細(xì)胞受黃體生成素的影響，加重高雄激素血癥，導(dǎo)致卵泡發(fā)育成熟障礙及無(wú)排卵性不孕。故肥胖型PCOS患者如不改善患者肥胖及代謝障礙，自然受孕及輔助生殖技術(shù)成功率均較低。已經(jīng)有研究表明，與正常體重的女性相比，要想達(dá)到相同的促排卵效果，肥胖女性需要的促排卵藥物更多且用藥時(shí)間更長(zhǎng)。
（三）該類患者的治療難點(diǎn)
肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常致月經(jīng)異常患者，針對(duì)原發(fā)病因治療是首要目標(biāo)，故減重是最基本的治療；待患者體重控制、代謝障礙減輕后，月經(jīng)多可自行恢復(fù)正常。對(duì)肥胖癥患者有許多干預(yù)措施，以減少肥胖對(duì)不孕的影響，包括運(yùn)動(dòng)、飲食控制、藥物治療和肥胖手術(shù)等。然而對(duì)于肥胖尤其是重度肥胖患者，僅僅讓患者自行控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)是不足夠的，必須予以綜合治療。具體可采取以下措施：
1.認(rèn)知和行為管理：充分告知患者肥胖的危害，改變患者對(duì)體重控制的認(rèn)識(shí)，幫助患者樹(shù)立減重信心，可通過(guò)飲食日記或飲食軟件管理，控制進(jìn)餐過(guò)程，促進(jìn)健康飲食的認(rèn)知和行為管理，有研究表明，行為輔導(dǎo)可有效減輕患者體重并能長(zhǎng)期維持減重效果。
2.飲食和運(yùn)動(dòng)療法：飲食治療需綜合考慮營(yíng)養(yǎng)需求、體力活動(dòng)、伴發(fā)疾病及原有生活習(xí)慣，計(jì)算每日所需熱卡，采取個(gè)體化治療方案，制訂合理的飲食食譜；運(yùn)動(dòng)應(yīng)根據(jù)患者運(yùn)動(dòng)能力及健康狀況，采取循序漸進(jìn)和安全不危及各器官健康的方式進(jìn)行。
3.藥物治療：可首選二甲雙胍治療，另有脂肪酶抑制劑可通過(guò)特異性抑制胃腸道脂肪酶，抑制膳食中脂肪分解為可吸收的游離脂肪酸、甘油三酯，抑制脂肪的吸收合成，但要注意停止藥物抑制后體重后反彈。
4.代謝手術(shù)治療：不作為首選，患者如有重度肥胖引起血脂紊亂、睡眠呼吸暫停等其他疾病時(shí)可選手術(shù)治療，需根據(jù)患者意愿選擇，原發(fā)病因肥胖的控制仍是首選治療。
總結(jié)與指導(dǎo)
肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和（或）分布異常，通常伴有體重的異常增加。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，肥胖和相關(guān)疾病的發(fā)病率逐漸上升，因此帶來(lái)了一系列的社會(huì)、心理和衛(wèi)生問(wèn)題，肥胖已成為威脅人類健康的世界性四大醫(yī)學(xué)社會(huì)問(wèn)題之一。多種證據(jù)表明，肥胖嚴(yán)重?fù)p害女性的生殖功能。肥胖可影響女性的月經(jīng)周期和排卵功能，引起女性內(nèi)分泌異常及代謝紊亂，損害患者卵巢功能，影響卵泡發(fā)育、胚胎質(zhì)量及子宮內(nèi)膜的容受性，從而導(dǎo)致女性生育力下降和流產(chǎn)率增加。另外，肥胖是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，已有研究表明BMI與2型糖尿病有明確正相關(guān)性。
肥胖沒(méi)有一個(gè)世界統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前可用以下指標(biāo)來(lái)判斷：體重指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/[身高（m）]2，WHO規(guī)定成年人BMI正常值為20~25kg/m2，BMI 25~29.9kg/m2為超重，≥30kg/m2診斷為肥胖，≥40kg/m2考慮為重度肥胖，但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)歐美人群，實(shí)際上由于不同種族人群在飲食、身高、體型及肥胖類型等方面的差異，肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能絕對(duì)化。WHO“亞太地區(qū)肥胖及其防治的重新定義”規(guī)定，亞洲成年人BMI正常值為18.5~22.9kg/m2，23~24.9kg/m2為超重，≥25kg/m2則為肥胖。衛(wèi)健委指南中提出，我國(guó)成人BMI為18.5~23.9kg/m2，24~27.9kg/m2為超重，≥28kg/m2視為肥胖。另外，腰圍也是反應(yīng)肥胖程度的一個(gè)指標(biāo)。WHO建議男性腰圍≥94cm，女性≥80cm作為肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中提出以腰圍（男≥90cm，女性≥85cm）取代BMI為代謝綜合征中肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這一改變主要強(qiáng)調(diào)了腹型肥胖與胰島素抵抗具有明確相關(guān)性。腰臀比（WHR）是反映肥胖的另一指標(biāo)，腰臀比=腰圍/臀圍，男性超過(guò)0.9，女性超過(guò)0.85考慮腹型肥胖，WHR能較好地反映內(nèi)臟脂肪分布的嚴(yán)重程度，可更直觀的表現(xiàn)肥胖對(duì)身體所造成的危害度。
肥胖可影響女性一生的任何時(shí)期，包括胎兒期、兒童期、青春期及育齡期。尤其是對(duì)于育齡期女性，肥胖可導(dǎo)致月經(jīng)異常、排卵障礙、高雄激素血癥和胰島素抵抗等內(nèi)分泌異常和代謝紊亂，并能通過(guò)改變瘦素、黃體生成素和脂肪組織分泌的某些細(xì)胞因子的分泌水平，影響卵子質(zhì)量、胚胎質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜容受性等，損害女性生育功能。另外，無(wú)論是自然受孕還是輔助生育技術(shù)后受孕，肥胖患者早期流產(chǎn)和復(fù)發(fā)流產(chǎn)的危險(xiǎn)性都可能增高。有研究表明，肥胖是增加妊娠女性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，原因可能是肥胖夫婦受精卵質(zhì)量下降所致；另有針對(duì)PCOS的研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥的肥胖型PCOS是引起流產(chǎn)的主要原因之一，發(fā)生早產(chǎn)和妊娠期糖尿病的概率也明顯增加。
肥胖、胰島素抵抗患者的治療，控制體重具有非常重要的意義。對(duì)該類患者需要制訂綜合、個(gè)體化的治療方案，控制方式包括認(rèn)知和行為干預(yù)、飲食和運(yùn)動(dòng)治療、藥物治療和手術(shù)治療，在治療過(guò)程中，要幫助患者調(diào)整生活方式，建立良好的生活習(xí)慣，這對(duì)患者遠(yuǎn)期體重管理和預(yù)防各種疾病的發(fā)生有著至關(guān)重要的作用。
（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：常路）
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