對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┌Y狀的描述可追溯到希波克拉底年代，但直到1768年英國(guó)醫(yī)生Heberden才首次詳細(xì)描述了“心絞痛”的癥狀，在隨后200余年時(shí)間里，人們對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了一個(gè)由淺入深的過(guò)程，即從最表淺的胸壁痙攣，到心源性神經(jīng)痛、心肌痙攣，再到就冠脈血栓形成是導(dǎo)致急性冠脈事件的主因達(dá)成共識(shí)（圖1）1-4。
圖1對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)（1768–1970s）：從胸壁痙攣到冠脈血栓形成1-4
近40年，隨著冠脈造影、冠脈CT血管造影、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像等一系列冠脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病理生理機(jī)制研究的深入，冠心病的治療理念正在由以斑塊為中心向以患者為中心轉(zhuǎn)變（圖2）5,6。
圖2冠心病治療理念變遷（1980–2020）：從以斑塊為中心到以患者為中心5
本期，我們就將從以下3個(gè)維度聊聊冠心病治療理念的變遷：
? 冠心病治療那些年追過(guò)的“前浪”--心肌缺血、冠脈狹窄及易損斑塊
? 冠心病治療近年關(guān)注的“后浪”--斑塊病變負(fù)荷、斑塊病變進(jìn)展、炎癥及“完美風(fēng)暴”
? 冠心病治療正在“乘風(fēng)破浪”--從以斑塊為中心到以患者為中心的多維綜合管理
再思考--心肌缺血、冠脈狹窄及易損斑塊
? 心肌缺血是冠心病患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)與介入治療目標(biāo)嗎？
冠心病治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn)曾認(rèn)為，心肌缺血是冠心病患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是重要的干預(yù)目標(biāo)。事實(shí)真的如此嗎？用證據(jù)說(shuō)話(huà)，Farb教授團(tuán)隊(duì)對(duì)連續(xù)50例心源性猝死患者進(jìn)行尸檢，評(píng)估此類(lèi)患者罪犯斑塊（導(dǎo)致冠脈閉塞或死亡的斑塊）處的管腔狹窄程度，發(fā)現(xiàn)近70%心源性猝死患者的罪犯斑塊處的管腔狹窄僅40-69%，不太可能引起心肌缺血，提示心肌缺血不是冠心病患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)7。
一項(xiàng)以5項(xiàng)RCT臨床研究為基礎(chǔ)的Meta分析，共計(jì)納入4,064例心肌缺血的冠心病患者，采用COX回歸模型分析經(jīng)皮冠脈介入（PCI）聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示心肌缺血在PCI后明顯改善，但死亡(HR: 0.90, 95%CI: 0.71-1.16, P=0.42)或非致死性心梗(HR: 1.24, 95%CI: 0.99-1.55, P=0.06)風(fēng)險(xiǎn)卻未有顯著下降，說(shuō)明對(duì)于病情穩(wěn)定的缺血性心臟病患者應(yīng)將藥物治療作為其首要治療策略，予以PCI治療不能進(jìn)一步改善此類(lèi)患者的臨床預(yù)后8。
? 嚴(yán)重冠脈狹窄是穩(wěn)定性冠心病患者的治療靶點(diǎn)嗎？
長(zhǎng)久以來(lái)，穩(wěn)定性冠心病的診治主要集中在檢測(cè)和治療嚴(yán)重的冠脈狹窄（左主干狹窄>50%或其余冠脈狹窄>70%）。但早在1996年一項(xiàng)發(fā)表在Circulation雜志上的研究即顯示，在心肌梗死前49%患者的冠脈狹窄＜50%，32%患者的冠脈狹窄50-75%，只有19%患者的冠脈狹窄＞75%，提示嚴(yán)重冠脈狹窄并未顯著增加冠心病患者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)9。Hoffmann教授團(tuán)隊(duì)對(duì)4500例穩(wěn)定、有癥狀、疑診冠心病并接受過(guò)解剖學(xué)檢查（冠脈CT血管造影）的患者進(jìn)行了隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為26.1個(gè)月，研究終點(diǎn)為首次發(fā)生全因死亡、心血管死亡、心肌梗死或因不穩(wěn)定型心絞痛住院，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重冠脈狹窄并未顯著增加穩(wěn)定性冠心病患者的心血管死亡/心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)(HR: 1.76, 95%CI: 0.95-3.25, P=0.073)，并不是治療靶點(diǎn)10。
? 檢測(cè)和治療易損斑塊可以預(yù)防急性冠脈事件嗎？
易損斑塊是指那些具有血栓形成傾向或極有可能快速進(jìn)展成為罪犯斑塊的冠脈粥樣硬化斑塊，其病理組織學(xué)類(lèi)型包括：破裂傾向/破裂斑塊、侵蝕傾向/侵蝕性斑塊、斑塊內(nèi)出血、鈣化結(jié)節(jié)性斑塊、伴嚴(yán)重鈣化及陳舊血栓的斑塊（圖3）11。冠心病治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn)曾認(rèn)為檢測(cè)和治療易損斑塊可以預(yù)防急性冠脈事件，但該觀點(diǎn)被證明是有缺陷的，因?yàn)槠浠诘那疤崾悄硞€(gè)斑塊破裂/侵蝕將會(huì)觸發(fā)急性冠脈事件。事實(shí)上，在因非心臟原因（例如外傷或自殺）死亡的無(wú)臨床心臟病患者中，13-31%存在冠脈粥樣硬化斑塊破裂的證據(jù)，但卻未導(dǎo)致急性冠脈事件5；在冠心病患者冠脈管腔狹窄＞50%的病變中，至少有70%之前發(fā)生過(guò)無(wú)癥狀斑塊破裂12。顯然，斑塊破裂/侵蝕是一種常見(jiàn)現(xiàn)象，很少會(huì)導(dǎo)致急性冠脈事件。
圖3易損斑塊的病理組織學(xué)類(lèi)型11
近年發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂/侵蝕之所以很少會(huì)導(dǎo)致急性冠脈事件，是因?yàn)榇蟛糠职邏K破裂/侵蝕后可愈合，在部分研究中該比例大于80%13,14。冠脈斑塊愈合是斑塊破裂后發(fā)生的一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，可以防止血栓形成、促進(jìn)斑塊修復(fù)和恢復(fù)血管完整性。急性冠脈事件的發(fā)生需要“雙重打擊”，第一重打擊是冠脈粥樣硬化斑塊的急性破壞（破裂/侵蝕），第二重打擊是愈合能力受損，受到雙重打擊（斑塊破壞和愈合失敗）的患者將發(fā)生閉塞性或亞閉塞性血栓形成和急性冠脈事件（圖4）14。
圖4急性冠脈事件的發(fā)生需要“雙重打擊”14
曾經(jīng)易損斑塊理念的大力倡導(dǎo)者ACC前主席Steven Nissen教授，在2020年于美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志上撰文反思道：再關(guān)注于單一易損斑塊的治療理念已不合時(shí)宜，綜合干預(yù)更重要，并引用愛(ài)因斯坦對(duì)精神錯(cuò)亂的定義“一遍又一遍做同樣的事，并期待得到不一樣的結(jié)果”，形容近20年想通過(guò)檢測(cè)和治療易損斑塊來(lái)預(yù)防急性冠脈事件的嘗試是徒勞的15。
? 小結(jié)
心肌缺血不是冠心病患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于病情穩(wěn)定的缺血性心臟病患者按指南給予最佳藥物治療應(yīng)作為其首要治療策略，介入治療不能進(jìn)一步改善此類(lèi)患者的臨床預(yù)后；
嚴(yán)重冠脈狹窄并未顯著增加穩(wěn)定性冠心病患者心血管死亡/心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，并不是此類(lèi)患者治療的首要目標(biāo)；
檢測(cè)和治療易損斑塊可以預(yù)防急性冠脈事件的觀點(diǎn)被證明是有缺陷的，再關(guān)注于單一易損斑塊的治療理念已不合時(shí)宜，綜合干預(yù)更重要。
新認(rèn)識(shí)--斑塊病變負(fù)荷、進(jìn)展、炎癥及“完美風(fēng)暴”
? 冠脈粥樣硬化斑塊病變負(fù)荷是穩(wěn)定性冠心病的主要預(yù)后指標(biāo)
近年冠脈影像學(xué)研究表明，存在廣泛未造成嚴(yán)重狹窄的冠脈斑塊病變，與已嚴(yán)重狹窄的病變一樣，均有可能增加急性冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)，與心肌梗死和心血管死亡相關(guān)；冠心病不應(yīng)視為一個(gè)疾病，而應(yīng)視為一種疾病譜，風(fēng)險(xiǎn)范圍從低到高，主要取決于冠脈粥樣硬化斑塊病變負(fù)荷（圖5）16。
圖5冠脈粥樣硬化斑塊病變負(fù)荷是穩(wěn)定性冠心病預(yù)后的主要決定因素之一16
? 粥樣硬化斑塊病變進(jìn)展會(huì)增加冠心病患者急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
與穩(wěn)定的冠脈粥樣硬化斑塊相反，斑塊進(jìn)展的患者會(huì)出現(xiàn)更多的斑塊破裂，從而增加急性冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入3158例疑似冠心病患者，平均隨訪(fǎng)3.9年的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，斑塊進(jìn)展的患者急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著上升（HR: 33.43, 95%CI: 4.13–78.03），而經(jīng)冠脈CT血管造影形態(tài)學(xué)特征認(rèn)定的所謂“高風(fēng)險(xiǎn)”斑塊患者，急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未有顯著上升17。
? 抗炎治療可降低急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化（AS）起始、進(jìn)展及斑塊破裂、血栓形成的全程，研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等參與了AS的炎癥反應(yīng)18。炎癥標(biāo)志物通常與AS進(jìn)展和急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，Ridker教授領(lǐng)導(dǎo)的JUPITER研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白可預(yù)測(cè)無(wú)癥狀人群的心血管事件，且證明在無(wú)癥狀人群中他汀降低心血管事件的獲益部分來(lái)源于抗炎19。
炎癥反應(yīng)是冠脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制炎癥可降低急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)20。CANTOS研究（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，n＝10061）首次證實(shí)，每3月1次皮下注射人IL-1β單克隆抗體Canakinumab 150mg抗炎治療，可在降脂治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著降低心肌梗死患者3P-MACE（非致死性卒中、非致死性心梗、心血管死亡）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)15%，為AS的炎癥假說(shuō)提供了直接證據(jù)21。
圖6抗炎治療可降低急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)20
? 急性冠脈事件可被視為“完美風(fēng)暴”
機(jī)體對(duì)冠脈粥樣硬化斑塊破裂/侵蝕后的反應(yīng)對(duì)于確定臨床血栓形成風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，也提示急性冠脈事件的發(fā)生需要一個(gè)適合血栓形成的體內(nèi)環(huán)境，即機(jī)體促進(jìn)血栓形成的因素更占優(yōu)勢(shì)22。斑塊病變情況及機(jī)體的年齡、晝夜節(jié)律、炎癥狀態(tài)、血糖、血脂、合并疾病等都可影響血栓的形成23。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志主編Valentin Fuster教授等在撰文回顧自1980年至2020年近40年冠心病治療理念變遷時(shí)，即指出急性冠脈事件可被視為“完美風(fēng)暴”，是由高風(fēng)險(xiǎn)斑塊病變與血液高凝狀態(tài)（易損血液）共同作用所致（圖7），并基于“完美風(fēng)暴”理論，從冠心病治療整體觀出發(fā)提出了易損患者的理念，進(jìn)一步充分整合了患者可能合并的糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖、炎癥等可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)（易損血液）的疾病因素5。
圖7急性冠脈事件是由高風(fēng)險(xiǎn)斑塊病變與血液高凝狀態(tài)（易損血液）共同作用所致23
值得一提的是，歐洲心臟病學(xué)會(huì)亦十分認(rèn)同易損患者的理念，并在2020冠心病診治前沿研討中對(duì)其進(jìn)行了綜述（圖8）6。
圖8易損患者理念6
? 小結(jié)
冠脈粥樣硬化斑塊病變負(fù)荷是穩(wěn)定性冠心病的主要預(yù)后指標(biāo)；
冠脈粥樣硬化斑塊病變進(jìn)展會(huì)增加冠心病患者急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；
炎癥反應(yīng)是冠脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制炎癥可降低急性冠脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；
急性冠脈事件可被視為“完美風(fēng)暴”，是由高風(fēng)險(xiǎn)冠脈斑塊病變與血液高凝狀態(tài)共同作用所致。
理念變遷--從以斑塊為中心到以患者為中心的綜合干預(yù)
承接“以斑塊為中心”到“以患者為中心”治療理念的變遷，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)主席Stephan Achenbach教授等建議將冠心病防治關(guān)口前移，即在原一級(jí)預(yù)防階段即啟動(dòng)針對(duì)AS的更有針對(duì)性的預(yù)防，當(dāng)檢測(cè)到亞臨床AS時(shí)，在原一級(jí)預(yù)防階段即可啟動(dòng)預(yù)防斑塊進(jìn)展的二級(jí)預(yù)防治療（圖9）24。越早啟動(dòng)防治AS的干預(yù)策略，急性冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)便越低6。
圖9冠心病防治應(yīng)關(guān)口前移24
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，以患者為中心降低ASCVD殘余風(fēng)險(xiǎn)。近年針對(duì)ASCVD不同病理生理學(xué)靶點(diǎn)（脂蛋白、炎癥、代謝、血小板和凝血）的多種新藥問(wèn)世，而作為其主要危險(xiǎn)因素與核心干預(yù)靶點(diǎn)的T2DM，藥物治療更是進(jìn)入了新時(shí)代，有心血管獲益證據(jù)的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）已用于T2DM患者的心血管病防治，代表藥物如：利拉魯肽、司美格魯肽、恩格列凈、卡格列凈等25,26。
研究顯示，新型降糖藥物GLP-1RA與SGLT2i均作用于全身多個(gè)臟器。GLP-1RA可能通過(guò)抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制AS進(jìn)程，進(jìn)一步減少ASCVD所致不良心血管事件；SGLT2i可能通過(guò)利尿減輕心臟前后負(fù)荷，轉(zhuǎn)換心肌代謝底物，從而改善心臟舒張、收縮功能，進(jìn)一步減少心衰入院，減少不良心血管事件26。
利拉魯肽減少高血脂、糖尿病導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，在應(yīng)用鏈脲佐霉素誘導(dǎo)高血糖的ApoE-/-小鼠中，即使在各組代謝指標(biāo)無(wú)明顯差異的情況下，利拉魯肽干預(yù)的小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊容量、斑塊體積以及斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞均顯著低于對(duì)照組27。為進(jìn)一步探索司美格魯肽干預(yù)冠脈粥樣硬化進(jìn)展的效果，Budoff教授（美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心動(dòng)脈粥樣硬化影像和預(yù)防學(xué)會(huì)主席）團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)—STOP研究28，相信能為司美格魯肽的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用帶來(lái)新的臨床證據(jù)。
當(dāng)前心血管領(lǐng)域的權(quán)威指南已推薦有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA與SGLT2i用于T2DM患者心血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防：
2020年12月發(fā)布的中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南推薦（圖10）：合并其他ASCVD危險(xiǎn)因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，即便血糖已控制，也應(yīng)考慮選擇有心血管獲益的GLP-1RA以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)（推薦類(lèi)別IIa；證據(jù)級(jí)別B）；合并其他ASCVD危險(xiǎn)因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，即便血糖已控制，也可考慮選擇有心血管獲益的SGLT2i以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)（推薦類(lèi)別IIa；證據(jù)級(jí)別B）29。
圖10推薦有心血管獲益的GLP‐1RA或SGLT2i用于T2DM患者心血管病的一級(jí)預(yù)防28
2019 ESC/EASD指南中GLP-1RA與SGLT2i的地位是一線(xiàn)治療和心血管疾病一級(jí)預(yù)防的地位。在T2DM合并ASCVD或高危/高危CV風(fēng)險(xiǎn)的患者中，無(wú)需考慮HbA1c是否達(dá)標(biāo)，即應(yīng)啟用GLP-1RA或SGLT2i30。
總結(jié)
? 過(guò)去40年，冠心病治療曾以局部斑塊為重點(diǎn)，即將單一的心肌缺血、冠脈狹窄及易損斑塊作為干預(yù)的主要目標(biāo)，但未能顯著降低冠心病患者的心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
? 隨著對(duì)急性冠脈事件發(fā)生病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，冠心病治療正轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊邽橹行模⒅卦u(píng)估機(jī)體斑塊病變負(fù)荷、斑塊病變進(jìn)展、炎癥狀態(tài)及對(duì)斑塊破裂的反應(yīng)，并綜合干預(yù)易損患者，進(jìn)而降低急性冠脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
? T2DM是ASCVD的主要危險(xiǎn)因素與核心干預(yù)靶點(diǎn)，其藥物治療已進(jìn)入新時(shí)代，有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA與SGLT2i，已被心血管領(lǐng)域權(quán)威指南推薦用于T2DM患者心血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，將是當(dāng)前冠心病治療理念從以斑塊為中心到以患者為中心變遷下的優(yōu)選。
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