我們應(yīng)如何讀有關(guān)健康的醫(yī)學(xué)論文
新冠流行之前，我沒有讀過醫(yī)學(xué)方面的論文。自新冠開始肆虐的2020年2月以后，我開始跟蹤閱讀“柳葉刀” （1），“JAMA” （2）,”新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志“（3）等網(wǎng)站上的有關(guān)論文，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些論文所用的統(tǒng)計(jì)分析方法，和我在工作中用的信息處理在數(shù)學(xué)上完全一致，所以讀起來非常容易。漸漸地除了新冠有關(guān)的論文，也開始看看其他有關(guān)健康的論文。
現(xiàn)在網(wǎng)上發(fā)表的有關(guān)健康，防止衰老等方面的研究汗牛充棟，但真正高水平的并不多。而非常吸人眼球的，往往是低質(zhì)量，結(jié)論有較大誤差的論文，所以如何讀論文是很重要的。否則即使論文本身不是有意識(shí)地在誤導(dǎo)，讀者讀后的印象照樣會(huì)有相當(dāng)?shù)钠睢?/p>
讀醫(yī)學(xué)論文，和讀其他科學(xué)技術(shù)論文一樣，有必須遵循的兩點(diǎn)原則： 第 一個(gè)是要先看對(duì)產(chǎn)生結(jié)果的前提條件。最常見的問題是讀者只記住了結(jié)果，卻不注意條件，于是以為在前提條件不同的情況下，結(jié)果仍然成立，這是造成誤導(dǎo)的最重要原因；第二個(gè)是不能只讀一篇論文，要理解一篇論文，必須讀相關(guān)的研究。如有觀點(diǎn)相反的論文，更是一定要讀，要比，要想，要有自己的見解，不能盲目地相信。
最近有一篇很火的論文，很多地方都有報(bào)道，不止一個(gè)復(fù)旦群有轉(zhuǎn)發(fā)，健康群更是有不止一次的轉(zhuǎn)發(fā)。這是個(gè)很好的如何讀論文的例子。(4)是有關(guān)這篇論文的報(bào)道 。報(bào)道的原文見附錄，文末有原始論文的鏈接（16）。
報(bào)道的標(biāo)題很吸引人，是“哈佛大學(xué)：三個(gè)簡(jiǎn)單的方式，患癌風(fēng)險(xiǎn)降低60％以上“。著名的大學(xué)，簡(jiǎn)單的方法，驚人的效果，三者結(jié)合，自然讓讀者深感興趣。
我看到這標(biāo)題，立即想到的是“這個(gè)研究只怕靠不住“，因?yàn)樗妮斎耄ㄑ芯克玫姆椒ǎ┖洼敵觯ńY(jié)果）的定義都有一定的問題。
如果一個(gè)研究是用統(tǒng)計(jì)的方法，最牢靠的是單一輸入（一種方法），單一輸出（單純的結(jié)果），在做統(tǒng)計(jì)的時(shí)候要考慮的因素簡(jiǎn)單，結(jié)果誤差小。
這個(gè)研究，輸入是“三個(gè)簡(jiǎn)單方式“，也就是說，是三個(gè)不同方式的組合，這使研究的復(fù)雜度大大增加。單一輸入的研究，只需實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。三個(gè)方式的研究，實(shí)驗(yàn)組需要7個(gè)（三個(gè)組，每組各選一個(gè)方式，三個(gè)組，每組各選兩個(gè)方式，一個(gè)組選所有的三種方式）。由于每個(gè)實(shí)驗(yàn)組都有實(shí)驗(yàn)誤差和取樣的偏差，所以統(tǒng)計(jì)7個(gè)實(shí)驗(yàn)組加一個(gè)對(duì)照組的結(jié)果時(shí)，誤差會(huì)顯著增加。
更要命的是研究定義的“輸出“ – 癌癥。我們知道不同的癌癥，其統(tǒng)計(jì)特點(diǎn)有相當(dāng)大的不同。比如前列腺癌（5）是男性易患，乳腺癌（6）是女性易患，肺癌（7）原來是男性患者居多，現(xiàn)在則趨于男女相差不大。把這些癌癥放在一起一鍋煮，實(shí)驗(yàn)組的效率就大大降低（要統(tǒng)計(jì)前列腺癌，女的可忽略不計(jì)，反之，乳腺癌和男的基本無關(guān)，所以一半?yún)⑴c實(shí)驗(yàn)者被浪費(fèi)了）。假設(shè)結(jié)果是對(duì)前列腺癌有好處，但卻加大乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。按這個(gè)研究的定義，加大乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的壞處就會(huì)被掩蓋，造成嚴(yán)重的誤導(dǎo)。
不涉及研究的細(xì)節(jié)，單看其標(biāo)題，就讓我心生警惕。再看細(xì)節(jié)，真是步步出漏洞，處處有陷阱。
參加論文實(shí)驗(yàn)的人數(shù)一共是2157（年齡均為70歲以上，平均年齡 74.9 ; 女性61.7% ），時(shí)間：隨訪三年。兩千多個(gè)參與者，卻要被分成八個(gè)實(shí)驗(yàn)組，每組不到三百人。參與者中有81個(gè)人在試驗(yàn)期間患了某種癌癥。這么小的采樣數(shù)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可信度不可能高。
論文還將癌癥進(jìn)行了分類，單獨(dú)列出了腸胃癌，乳腺癌和前列腺癌的結(jié)果（16，表2）。論文承認(rèn)對(duì)腸胃癌和乳腺癌這兩種常見的癌癥，不管是三種方式單獨(dú)，兩種或三種一起，均沒有任何預(yù)防效果。這么重要的結(jié)論，我未見任何報(bào)道提及（ 論文原文是 “None of the treatments individually or in combination reduced gastrointestinal cancers (n = 22) or breast cancer in women (n = 13)”）。當(dāng)然，由于單獨(dú)一種癌癥的采樣數(shù)更小，統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可信度就更低。這可見實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是有問題的。參與實(shí)驗(yàn)者太少，分組又太多，作者只好把不同的癌癥一鍋煮，才能有較符合作者期望的結(jié)果出來。這種情況進(jìn)一步降低了論文的可信度。
這三種有可能降低癌癥發(fā)病率的方法，本身又都有一定的問題。比如維生素D的使用。有關(guān)濫用維生素D造成身體損害的報(bào)道很多（8）（9）。過度攝入維他命D會(huì)造hypervitaminosis D，嚴(yán)重影響健康。2010年JAMA發(fā)表過一篇論文，顯示實(shí)驗(yàn)證明高維生素D劑量會(huì)造成老年婦女更容易摔跤和骨折。美國推薦的維生素D劑量，70歲以上的人是800IU一天。如果攝入量超過4000IU，會(huì)有惡心，嘔吐等不良反應(yīng)，而對(duì)癌癥的預(yù)防功能則有待更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)（10）。本論文中的實(shí)驗(yàn)，維生素D劑量是2000IU。這雖不算高，但卻依然會(huì)增加高血鈣的機(jī)會(huì)，而心血管鈣（Coronary artery calcium (CAC)）高則會(huì)增加心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)（11）。論文實(shí)驗(yàn)中沒有注意測(cè)量參與者的CAC，及統(tǒng)計(jì)心臟病發(fā)作的數(shù)字，是一個(gè)疏忽。更有意思的是一個(gè)五十多萬中國人參加，經(jīng)歷了11年的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每天吃80克的乳制品，（主要是喝牛奶）和患癌癥有關(guān)（12）（13）。牛奶一般都會(huì)有增強(qiáng)的維生素D，這是不是意味著維生素D會(huì)在某些人群中引起更高的癌癥患病率(特別是中國人)？
至于Omega 3，也不是沒有爭(zhēng)議的。一般認(rèn)為它對(duì)心臟病有好處（14），而一些水產(chǎn)品，象較肥的魚類，含有較多的Omega3 ，所以推薦每星期吃兩次魚。
但布朗大學(xué)和國家癌癥中心做了一個(gè)49萬人（年齡在50-71歲），15年的研究，發(fā)現(xiàn)每星期吃魚兩次的人，得皮膚癌的幾率增高（15）。這是不是意味著Omega 3會(huì)使皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)加大？
（12），（15）這兩個(gè)研究，其可信度是比較好的。不管是采樣組人數(shù)，觀測(cè)時(shí)間，數(shù)據(jù)處理，都扎扎實(shí)實(shí)。其質(zhì)量比哈佛大學(xué)的那篇論文要高。
現(xiàn)在相當(dāng)多的研究是基于“大數(shù)據(jù)”的。數(shù)據(jù)處理方法運(yùn)用的得當(dāng)與否，決定這類論文的質(zhì)量。但數(shù)據(jù)處理只能揭示事件之間的相關(guān)性，卻無法確定這種相關(guān)性的性質(zhì)。所以有“相關(guān)性并不說明因果性”（correlation is not causation）的說法。真正最有實(shí)用價(jià)值的研究，應(yīng)該是結(jié)合統(tǒng)計(jì)的“相關(guān)性”和生物醫(yī)學(xué)理論的“因果性“，這才能使研究的結(jié)果偏差最小化。象我們這些外行讀醫(yī)學(xué)論文，應(yīng)該特別重視這一點(diǎn)。這就是為什么讀一篇論文，一定要參考背景材料（特別是生物，醫(yī)學(xué)方面的基本理論）和相關(guān)的研究。否則要么越讀越糊涂（相當(dāng)多的研究，其結(jié)論是互相矛盾的），要么被誤導(dǎo)。
附錄：
哈佛大學(xué)：三個(gè)簡(jiǎn)單的方式，患癌風(fēng)險(xiǎn)降低60％以上
生命科學(xué)前沿
微信號(hào)：advancedlifesci
發(fā)表 2022年05月02日
癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生問題，近年來，由于飲食、環(huán)境、人口的老齡化等因素，全球癌癥發(fā)病率不斷增長，癌癥作為主要死因的情況日益突出。
根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，中國已經(jīng)成為了名副其實(shí)的癌癥大國。作為世界上的人口大國，中國的癌癥數(shù)據(jù)不容樂觀，不論是新發(fā)人數(shù)還是死亡人數(shù)，中國都位居全球第一。
近日，瑞士蘇黎世大學(xué)、美國哈佛大學(xué)的研究人員在" Frontiers in Aging "期刊上發(fā)表了一篇題為" Combined Vitamin D，Omega-3 Fatty Acids，and a Simple Home Exercise Program May Reduce Cancer Risk Among Active Adults Aged 70 and Older：A Randomized Clinical Trial "的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，簡(jiǎn)單的三種生活方式改變，高劑量維生素D、omega-3和簡(jiǎn)單的家庭鍛煉計(jì)劃可以將70歲以上老年人患癌風(fēng)險(xiǎn)降低61%。
早期的研究表明，維生素D可抑制癌細(xì)胞的生長，omega-3可能會(huì)抑制正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，而運(yùn)動(dòng)已被證明可以改善免疫功能并減少炎癥，這可能有助于預(yù)防癌癥。
然而，缺乏強(qiáng)有力的臨床研究證明這三種簡(jiǎn)單干預(yù)措施聯(lián)合起來的有效性。
在該研究中，研究人員分析了一項(xiàng)在瑞士、法國、德國、奧地利和葡萄牙進(jìn)行的為期三年，多中心、隨機(jī)、雙盲的試驗(yàn) DO-HEALTH，共納入2157名70歲以上的健康成年人參與者。目的是測(cè)試一種有希望的癌癥預(yù)防聯(lián)合干預(yù)措施。
所有參與者被隨機(jī)分為8組，以測(cè)試干預(yù)措施的單獨(dú)和綜合效益：
第一組，每天接受2000 IU維生素D3（推薦量的2倍以上）、每天1g omega-3s、每周3次簡(jiǎn)單的家庭鍛煉；
第二組，每天接受2000 IU維生素D3、每天1g omega-3s；
第三組，每天接受2000 IU維生素D3、每周3次簡(jiǎn)單的家庭鍛煉；
第四組 每天1g omega-3s、每周3次簡(jiǎn)單的家庭鍛煉；
第五組，每天接受2000 IU維生素D3；
第六組，每天1g omega-3s；
第七組，每周3次簡(jiǎn)單的家庭鍛煉；
最后一組接受安慰劑。
在研究的3年期間，每三個(gè)月對(duì)參與者進(jìn)行一次隨訪電話，并在開始時(shí)、第1年、第2年和第3年對(duì)參與者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化檢查。
結(jié)果表明，三種簡(jiǎn)單的方法對(duì)侵襲性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)都有累積的益處，每種治療方法都有一個(gè)小的個(gè)體益處，但當(dāng)所有三種治療方法聯(lián)合使用時(shí)，癌癥風(fēng)險(xiǎn)總體降低了61%。
三種簡(jiǎn)單方法聯(lián)合效果
研究人員表示，這是第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，表明每天補(bǔ)充維生素D3、omega-3和簡(jiǎn)單的家庭鍛煉，可以有效降低70歲及以上人群的患癌風(fēng)險(xiǎn)。
總之，這三種簡(jiǎn)單的方法被證明有利于減輕癌癥負(fù)擔(dān)，可能會(huì)影響老年人侵襲性癌癥預(yù)防的未來。未來的研究應(yīng)驗(yàn)證聯(lián)合治療在預(yù)防癌癥方面的益處，還應(yīng)擴(kuò)展到超過本試驗(yàn)評(píng)估的三年持續(xù)時(shí)間的更長隨訪時(shí)間。
來源：醫(yī)諾維
論文鏈接：https://doi.org/10.3389/fragi.2022.852643
參考文獻(xiàn)：
1）https://www.thelancet.com/
2）https://jamanetwork.com/
3）https://www.nejm.org/
4）https://www.163.com/dy/article/H6A6GUHM05525F0T.html
5）https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/about/key-statistics.html#:~:text=Risk%20of%20prostate%20cancer,rare%20in%20men%20under%2040
6）https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html
7）https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/lung-cancer/resource-library/lung-cancer-fact-sheet#:~:text=The%20rate%20of%20new%20cases,45.9%20per%20100%2C000%2C%20respectively).&text=The%20rate%20of%20new%20lung,risen%2084%20percent%20for%20women
8） https://www.cnn.com/2022/07/05/health/vitamin-d-toxicity-wellness/index.html
9）https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/taking-too-much-vitamin-d-can-cloud-its-benefits-and-create-health-risks
10） https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements-vitamin-d/art-20363792
11）https://www.cardiosmart.org/news/2021/4/very-high-levels-of-calcium-in-the-arteries-linked-to-heart-attacks-and-strokes#:~:text=Higher%20CAC%20scores%20mean%20there,a%20heart%20attack%20or%20stroke
12）https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02330-3
13）https://www.ox.ac.uk/news/2022-05-06-dairy-products-linked-increased-risk-cancer
14） https://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/what-should-you-eat/fats-and-cholesterol/types-of-fat/omega-3-fats/
15）https://www.insider.com/eating-fish-linked-to-skin-cancer-risk-mercury-contaminants-study-2022-6#:~:text=They%20found%20that%20people%20who,less%20than%20half%20a%20serving
16） https://doi.org/10.3389/fragi.2022.852643
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