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表觀遺傳學(xué)研究關(guān)鍵點是修飾DNA及其蛋白質(zhì)支架的化學(xué)標(biāo)記，越來越多的研究表明這些化學(xué)標(biāo)記能告訴細(xì)胞，哪些基因是表達(dá)，哪些是沉默的，因而也決定了個體的表型性狀。

mRNA即信使RNA，在中心法則中扮演了重要角色，但此前一些科學(xué)家們認(rèn)為這種RNA只是完成傳遞的作用，把細(xì)胞核中編碼的信息傳遞給蛋白翻譯，然而研究證實，mRNA修飾正在定義一個復(fù)雜的新層面，并將隨著epitranscriptome系統(tǒng)的發(fā)展而被廣泛認(rèn)知。

最新Cell匯總了mRNA修飾新興領(lǐng)域的重大突破，介紹了所涉及的分子，以及在mRNA轉(zhuǎn)錄物中發(fā)生的越來越多的修飾性功能。

mRNA修飾介導(dǎo)的基因調(diào)控

在分子生物學(xué)的中心法則中，遺傳信息從DNA、RNA流向蛋白?；蚪MDNA和組蛋白上都存在可逆的表觀遺傳學(xué)修飾，這些修飾可以調(diào)控基因的表達(dá)，并由此決定細(xì)胞的狀態(tài)，影響細(xì)胞的分化和發(fā)育。近年來人們發(fā)現(xiàn)，mRNA和其他RNA上也存在類似的調(diào)控機(jī)制。

N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常見的一種轉(zhuǎn)錄后修飾，介導(dǎo)了超過80%的RNA堿基甲基化。這種可逆的 mRNA甲基化修飾非常普遍，出現(xiàn)頻率大約是3-5個殘基/mRNA。m6A的研究發(fā)現(xiàn)開辟了真核生物轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的新領(lǐng)域。

芝加哥大學(xué)的何川（Chuan He）教授在Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志上發(fā)表文章，探討了這種mRNA修飾介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控。

何川教授主要從事化學(xué)生物學(xué)、核酸化學(xué)和生物學(xué)、遺傳學(xué)等方面的研究。近年來在甲基化修飾，尤其是5hmC和m6A等方面獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)。迄今已在Nature，Science等國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了大量論文。曾榮獲美國癌癥研究青年科學(xué)家獎，凱克基金會醫(yī)學(xué)研究杰出青年學(xué)者獎等多個獎項，并當(dāng)選為頂級生命醫(yī)學(xué)研究院HHMI研究員。

人們已經(jīng)鑒定了特異性識別m6A的蛋白，并對其進(jìn)行了功能分析。研究顯示，m6A是一種細(xì)胞加速mRNA代謝和翻譯的修飾。在細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育和壓力應(yīng)答等過程中，m6A將mRNA分組進(jìn)行加工、翻譯和衰變，進(jìn)而指引它們各自的命運。何川教授還在文章中指出，m1A（N1-methyladenosine）、m5C（5-methylcytosine）、假尿嘧啶（pseudouridine）與m6A一同形成表觀轉(zhuǎn)錄組，編碼一個控制蛋白質(zhì)合成的新層面。

假尿嘧啶化的意外作用

根據(jù)分子生物學(xué)的中心教條（又稱中心法則），遺傳信息是從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質(zhì)，其為活體生物中遺傳信息的解碼和翻譯提供了一種簡單的解釋。

當(dāng)然在現(xiàn)實中，這一過程比近60年前DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的共同發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎得主Francis Crick首次提出的要遠(yuǎn)遠(yuǎn)復(fù)雜得多。其一，有多種類型的RNA,其中的三種——信使RNA(mRNA)、轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)和核糖體RNA(rRNA)對于正確的蛋白質(zhì)生成至關(guān)重要。此外，在轉(zhuǎn)錄過程中合成的RNAs往往還要經(jīng)歷后續(xù)的改變，這被稱作為“轉(zhuǎn)錄后修飾”。

盡管多年來已發(fā)現(xiàn)了多種這樣的RNA修飾，但其中許多RNA修飾的功能和意義仍然是未解之謎。其中最常見的一種轉(zhuǎn)錄后修飾就是“假尿嘧啶化” (pseudouridylation)，在此過程中尿嘧啶核苷（U）化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變形成假尿嘧啶核苷(ψ)分子。到目前為止，已在tRNA、rRNA、snRNA中發(fā)現(xiàn)了大量的ψ，然而人們認(rèn)為ψ不存在于mRNA中。

一個研究小組利用一種先進(jìn)的高通量測序技術(shù)ψ-seq，繪制出了廣泛的、高分辨率ψ位點圖譜，證實假尿嘧啶化確實自然存在于mRNA中。

知道假尿嘧啶化是由假尿嘧啶合成酶（pseudouridine synthases，PUS）所催化，該研究小組檢測了正常的野生型酵母菌株以及PUS基因刪除的突變株中mRNA假尿嘧啶化之間的差異。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)在正常酵母菌株中熱休克可顯著增高mRNA假尿嘧啶化位點的數(shù)量。并且，相比于遺傳改造的酵母菌株，在野生型酵母菌株中假尿嘧啶化基因的表達(dá)水平要增高近25%。

綜上所述，這些結(jié)果表明了在酵母中熱休克激活了一種動態(tài)的假尿嘧啶化程序，有可能通過提高不利條件下mRNA的穩(wěn)定性給生物帶來了益處。