1 專(zhuān)家共識(shí)的制訂方法
《甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專(zhuān)家共識(shí)》由中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專(zhuān)業(yè)委員會(huì)各位專(zhuān)家，在納入現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合專(zhuān)家豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)反復(fù)磋商討論后形成本共識(shí)，共識(shí)中有臨床推薦等級(jí)及證據(jù)分級(jí)，見(jiàn)表1、2。
2 理論基礎(chǔ)
2.1 組胺能神經(jīng)系統(tǒng)與倍他司汀 組胺是一類(lèi)廣泛分布于體內(nèi)、具有多種生理活性的神經(jīng)遞質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭體核（tuberomammillary nucleus，TMN）［1］中有大量組胺能神經(jīng)元胞體集中分布，其發(fā)出的突起投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎所有的功能區(qū)，包括大腦皮質(zhì)、杏仁核、紋狀體、海馬、黑質(zhì)、視網(wǎng)膜和脊髓等。TMN有廣泛的投射和聯(lián)系系統(tǒng)（圖1），可調(diào)節(jié)多種腦功能，如睡眠-覺(jué)醒、學(xué)習(xí)與記憶、神經(jīng)內(nèi)分泌、飲水?dāng)z食、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)。目前已發(fā)現(xiàn)的組胺受體有H1、H2、H3、H4亞型［2］。中樞神經(jīng)元中，H1、H2、H3受體均有表達(dá)。H1受體廣泛分布于新皮層、海馬、丘腦、下丘腦、杏仁核等腦區(qū)，激活該受體引起神經(jīng)元興奮［3］，H2受體主要調(diào)節(jié)胃酸分泌，H3受體位于突觸前膜，作為自身受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放，H3受體也存在于其他神經(jīng)元末梢和某些細(xì)胞上，調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［4］。
倍他司汀是組胺H1受體弱激動(dòng)劑、H3受體強(qiáng)拮抗劑［5］，具有擴(kuò)張血管作用，有促進(jìn)腦干、內(nèi)耳血液循環(huán)，緩解血管痙攣并減輕膜迷路積水的作用。另外，還可抗血小板聚集、預(yù)防血栓形成［6］。
2.2 組胺受體與前庭功能的關(guān)系 組胺受體影響前庭功能的可能機(jī)制有：（1）中樞覺(jué)醒水平；（2）中樞組胺的合成與釋放；（3）前庭神經(jīng)核興奮性；（4）前庭神經(jīng)興奮性；（5）耳蝸微循環(huán)。
表3概述了組胺受體在前庭系統(tǒng)及相關(guān)腦區(qū)的分布、偶聯(lián)G蛋白及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞功能分布以及影響前庭功能的可能作用機(jī)制［4，7-13］。
3 藥理學(xué)要點(diǎn)
3.1 倍他司汀的藥理機(jī)制 倍他司汀可通過(guò)多種途徑促進(jìn)前庭代償，見(jiàn)圖2。
3.2 甲磺酸倍他司汀和鹽酸倍他司汀的區(qū)別 常用的倍他司汀藥物包括甲磺酸倍他司汀〔N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸鹽；分子式C8H12N2.2（CH4O3S）；分子量328.41 g/mol〕和鹽酸倍他司?。∟-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽；分子式C8H12N2.2HCl；分子量209.12 g/mol），二者具有不同的鹽化基團(tuán)［14］。相比于鹽酸倍他司汀，甲磺酸倍他司汀與受體（H1、H3）的結(jié)合率相對(duì)更高，且餐后用藥的胃內(nèi)溶解度更高［15］。甲磺酸倍他司汀與鹽酸倍他司汀在臨床用藥適應(yīng)證、安全性及不良反應(yīng)等方面均相似［16］。
3.2.1 受體結(jié)合度 甲磺酸倍他司汀與鹽酸倍他司汀的成鹽基團(tuán)（配體）不同，這也導(dǎo)致二者與受體相互作用的強(qiáng)弱有一定差別。使用Z-Dock方法對(duì)配體（甲磺酸和鹽酸）與受體（H1、H3）之間的分子相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，甲磺酸倍他司汀在與H1和H3受體的對(duì)接模式中表現(xiàn)出更好的性能［17］。
3.2.2 不同pH值的溶解度 由于胃液中存在鹽酸，非鹽酸鹽（如甲磺酸）不如鹽酸鹽易受普通離子效應(yīng)的影響。從藥物溶解度角度來(lái)看，甲磺酸鹽在pH值 3~5的環(huán)境中溶解度更高，這是由于在該環(huán)境下其溶度積（Ksp）約為鹽酸鹽的12.5倍；甲磺酸鹽相比于傳統(tǒng)鹽酸鹽具有更高的溶解度并可能提供更高的生物利用度。因此，相比于餐前給藥，甲磺酸倍他司汀在餐后胃液中的溶解度更高（餐后的pH值上升），藥效更好［18］。
3.2.3 藥代動(dòng)力學(xué)研究 甲磺酸倍他司汀比鹽酸倍他司汀的達(dá)峰時(shí)間更短、藥物t1/2更長(zhǎng)［15］。
3.3 甲磺酸倍他司汀劑量、療程-效應(yīng) 甲磺酸倍他司汀臨床應(yīng)用有很好的安全性、有效性，每日常規(guī)劑量為18~36 mg［19-20］，具體的用藥劑量及療程可依據(jù)不同類(lèi)型的前庭疾病、治療目的以及患者的耐受情況制訂方案，最大可達(dá)108 mg［21］。
若患者受益情況較好，可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥至6個(gè)月或1年，預(yù)防眩暈發(fā)作［19，22-24］。長(zhǎng)期服用倍他司汀時(shí)，每隔1個(gè)月評(píng)估1次患者情況，監(jiān)測(cè)藥物耐受性或不良反應(yīng)。
在臨床應(yīng)用中，甲磺酸倍他司汀存在劑量-效應(yīng)、療程-效應(yīng)關(guān)系，因此增加劑量、足療程用藥可能獲得更好的臨床獲益［16，25］。
4 臨床應(yīng)用
4.1 倍他司汀在各類(lèi)眩暈疾病中的應(yīng)用
4.1.1 倍他司汀在良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）中的應(yīng)用
推薦意見(jiàn)：（1）改善復(fù)位后有慢性頭暈或者殘留前庭癥狀的BPPV患者；（2）BPPV反復(fù)發(fā)作的預(yù)防性治療。（A級(jí)推薦）
按照我國(guó)最新BPPV指南［26］，BPPV主要治療方法是手法復(fù)位，藥物治療主要是考慮BPPV可能合并其他眩暈疾病導(dǎo)致的內(nèi)耳損害，這也跟BPPV復(fù)發(fā)有關(guān)［27］，本專(zhuān)家共識(shí)明確指出倍他司汀可用于復(fù)位后有殘存癥狀的患者。
根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)后遺癥狀的分析發(fā)現(xiàn)，BPPV成功復(fù)位后的殘留癥狀主要為頭暈、不穩(wěn)及頸部不適，且殘留癥狀的發(fā)生率與患者復(fù)位次數(shù)有關(guān)［28-29］。多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道倍他司汀有縮短復(fù)位后BPPV患者殘余頭暈的持續(xù)時(shí)間、減輕殘余頭暈嚴(yán)重程度的作用［30-31］，可單獨(dú)使用［32-33］或聯(lián)合其他治療方法［34-35］。
治療開(kāi)始前評(píng)估：建議在初始治療（手法復(fù)位）完成1周后。推薦評(píng)估手段：有條件的建議行眼性前庭誘發(fā)性肌源性電位檢查（oVEMP）［36-37］（B級(jí)推薦）和動(dòng)靜態(tài)平衡評(píng)估［38-39］（B級(jí)推薦）。
治療后：建議用藥后每個(gè)月監(jiān)測(cè)、復(fù)查，如功能完全恢復(fù)（oVEMP波幅對(duì)稱(chēng)、動(dòng)靜態(tài)平衡顯示完全代償，如改良感覺(jué)統(tǒng)合試驗(yàn)進(jìn)入正常值）、癥狀完全緩解或患者不能獲益（用藥至3個(gè)月［31，35］）則及時(shí)停藥（B級(jí)推薦）。
4.1.2 倍他司汀在梅尼埃病中的應(yīng)用
推薦意見(jiàn)：用于預(yù)防梅尼埃病發(fā)作。常規(guī)劑量為18~36 mg/d［19-20］，最大可達(dá)108 mg/d［21］。（A級(jí)推薦）
按照我國(guó)最新梅尼埃病指南［40］，眩暈間歇期的治療目的主要是控制或預(yù)防眩暈發(fā)作，除患者教育與生活治療外，藥物治療首推倍他司汀。
還需要特別指出的是，倍他司汀對(duì)梅尼埃病的預(yù)防作用呈劑量-時(shí)長(zhǎng)依賴(lài)效應(yīng)，即強(qiáng)調(diào)大劑量、足療程的藥物治療（即至少2片/次、3次/d，維持12個(gè)月），同時(shí)高劑量組發(fā)作次數(shù)最少［41］。如果高劑量3個(gè)月療效不佳，可以將劑量提升至超高劑量（20~30片/d）［42-43］。但該作者最新的分劑量隨機(jī)雙盲研究表明，使用9個(gè)月后疾病發(fā)作明顯得到控制，但與劑量無(wú)關(guān)［44］。然而，也有活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，倍他司汀對(duì)耳蝸血管紋的血流增加作用呈現(xiàn)劑量依賴(lài)效應(yīng)［45］。因此，足療程（每3個(gè)月評(píng)估、3~9個(gè)月）使用倍他司汀的推薦等級(jí)為A級(jí)，而大劑量使用因存在上述矛盾的證據(jù)，在梅尼埃病的治療中推薦等級(jí)僅為B級(jí)。
用藥前評(píng)估：建議在保證基礎(chǔ)治療（患者教育與生活治療）的前提下，對(duì)仍在發(fā)作期的患者進(jìn)行前庭功能評(píng)估后，開(kāi)始維持性口服藥物治療。推薦評(píng)估手段：溫度試驗(yàn)［46］和頭脈沖試驗(yàn)［47-48］（B級(jí)推薦）；眩暈發(fā)作量表（可自行選擇簡(jiǎn)單方便者）（B級(jí)推薦）；動(dòng)靜態(tài)平衡評(píng)估［49-50］（B級(jí)推薦）。耳蝸電圖因其侵入性和復(fù)雜性，不適用于日常隨訪(fǎng)。
用藥后每3個(gè)月復(fù)查，監(jiān)測(cè)評(píng)估數(shù)據(jù)是否使患者獲益［41］，如6~9個(gè)月無(wú)獲益，建議繼續(xù)升階治療方案。如有明顯改善，至少半年無(wú)發(fā)作，可減至常規(guī)劑量維持，直至停藥。注意，每次減量或停藥，均應(yīng)在醫(yī)生的隨訪(fǎng)和檢查評(píng)估下進(jìn)行。
4.1.3 倍他司汀在前庭性偏頭痛中的應(yīng)用
推薦意見(jiàn)：鑒于對(duì)前庭性偏頭痛認(rèn)識(shí)的局限性，倍他司汀主要用于：（1）發(fā)作期癥狀控制；（2）促進(jìn)前庭代償。（B級(jí)推薦）
前庭性偏頭痛是臨床上常見(jiàn)的發(fā)作性前庭綜合征之一，倍他司汀治療前庭性偏頭痛可行性仍存在爭(zhēng)議。一方面，組胺系統(tǒng)在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中起到至關(guān)重要的作用，數(shù)個(gè)小樣本藥物臨床試驗(yàn)已證實(shí)低劑量抗組胺藥物可預(yù)防偏頭痛發(fā)展，其機(jī)制被認(rèn)為可能與拮抗組胺H3受體降低組胺水平及其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)［51-52］，而倍他司汀藥理機(jī)制作用于多種組胺受體，其對(duì)偏頭痛治療潛在療效評(píng)估尚需要相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持；另一方面，前庭性偏頭痛發(fā)作期存在外周性前庭系統(tǒng)損害的證據(jù)［53-54］，且功能影像學(xué)證實(shí)前庭性偏頭痛發(fā)作間期存在類(lèi)似于外周前庭損害后的中樞代償過(guò)程［55］，倍他司汀具有調(diào)控外周前庭傳入和促進(jìn)前庭中樞代償作用［5］。
4.1.4 倍他司汀在前庭神經(jīng)炎（急性單側(cè)前庭病）中的應(yīng)用
推薦意見(jiàn)：改善眩暈癥狀及日常生活活動(dòng)能力。（A級(jí)推薦）
前庭神經(jīng)炎或急性單側(cè)前庭病是常見(jiàn)的急性前庭綜合征。前庭神經(jīng)炎治療包括急性期使用前庭抑制劑對(duì)癥處理、糖皮質(zhì)激素抗炎以及前庭康復(fù)治療（vestibular rehabilitation therapy，VRT）。倍他司汀聯(lián)合VRT［56］有助于促進(jìn)外周性前庭損害后中樞前庭代償［57-58］。隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，倍他司汀縮短了大多數(shù)單側(cè)前庭神經(jīng)切斷術(shù)患者靜態(tài)姿勢(shì)、眼動(dòng)、空間感知覺(jué)以及患者對(duì)穩(wěn)定性自我評(píng)估的恢復(fù)時(shí)間，也間接證實(shí)該藥物在前庭神經(jīng)核水平具有調(diào)控前庭張力失衡的功能［59］。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示前庭神經(jīng)炎患者使用甲磺酸倍他司?。?2 mg/次，3次/d，療程4周）可使眩暈癥狀較基線(xiàn)減輕70%，改善日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（activities of daily living，ADL），且促進(jìn)神經(jīng)-耳科體征的恢復(fù)［60］。而在藥物安全性方面，EudraCT（2009-013702-14）研究中對(duì)前庭神經(jīng)炎患者采用較大劑量倍他司?。?44 mg/d），在4周的療程中顯示出良好的安全性和耐受性。
4.1.5 倍他司汀在血管源性眩暈/頭暈中的應(yīng)用
推薦意見(jiàn)：（1）改善腦血流量；（2）前庭康復(fù)。（B級(jí)推薦）
倍他司汀為H1受體弱激動(dòng)劑，可通過(guò)H1受體的激動(dòng)作用促覺(jué)醒［61］，同時(shí)對(duì)腦血管有舒張作用，以增加腦血流［59，62］。倍他司汀也是H3受體強(qiáng)拮抗劑，可通過(guò)對(duì)H3自身受體的拮抗作用增加組胺的合成與釋放［63］。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，甲磺酸倍他司汀可增加腦血流量，改善血管源性眩暈/頭暈患者的眩暈癥狀，12 mg/次、3次/d的方案療效更優(yōu)［5，64-67］。
倍他司汀在各眩暈疾病的推薦應(yīng)用見(jiàn)表4。
4.2 甲磺酸倍他司汀在特殊人群中的應(yīng)用
4.2.1 甲磺酸倍他司汀在老年人中的應(yīng)用 老年患者，尤其是慢性肝腎功能損害患者，需酌情減量服用。
4.2.2 甲磺酸倍他司汀在孕婦、哺乳期婦女及兒童中的應(yīng)用 目前缺乏相關(guān)的可靠的參考文獻(xiàn)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，兒童用藥為C級(jí)推薦，證據(jù)等級(jí)Ⅴ級(jí)。孕婦及哺乳期婦女出于安全性考慮，不建議應(yīng)用。
5 安全性與不良反應(yīng)
推薦意見(jiàn)：無(wú)論常規(guī)劑量還是高劑量（108 mg/次）的甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥，安全性與耐受良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。（A級(jí)推薦）
倍他司汀作為梅尼埃病與其他病因所致眩暈對(duì)癥治療的主要藥物，具有良好的安全性與耐受，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低，部分報(bào)道顯示倍他司汀與安慰劑治療不良反應(yīng)發(fā)生率相似［19，68-71］。在一項(xiàng)總病例為2 254例的研究中，26例（1.15%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中偶有（0.1%~5.0%）惡心、嘔吐胃腸道不良反應(yīng)，偶有（0.1%~5.0%）皮疹過(guò)敏反應(yīng)［69］。
特殊人群中，妊娠期暴露于倍他司汀的婦女有先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)［72］。
一項(xiàng)雙盲前瞻性隨機(jī)交叉研究比較發(fā)現(xiàn)，測(cè)試前服用倍他司汀72 mg/次、3次/d的精神運(yùn)動(dòng)效應(yīng)與安慰劑類(lèi)似，提示倍他司汀對(duì)從事駕駛等特殊人群的安全性與耐受良好［73］。
6 小結(jié)
甲磺酸倍他司汀在眩暈癥的臨床治療中使用最多，但缺少規(guī)范，本專(zhuān)家共識(shí)就其常見(jiàn)的臨床使用提出建議，提高對(duì)其合理用藥的認(rèn)識(shí)，以求規(guī)范化眩暈癥患者的藥物使用。另外，在控制患者眩暈癥狀的同時(shí)，本專(zhuān)家共識(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)前庭功能恢復(fù)程度的關(guān)注，并推薦將其作為復(fù)查評(píng)估的指標(biāo)，以規(guī)范用藥。
甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組名單：
學(xué)術(shù)秘書(shū)：劉興?。ㄖ袊?guó)人民解放軍總醫(yī)院）
執(zhí)筆人（按姓氏拼音排序）：畢競(jìng)韜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院），戴晴晴（四川大學(xué)華西醫(yī)院），冷楊名（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），李文妍（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院），劉鵬（陜西省人民醫(yī)院），任麗麗（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院），施天明（浙江省人民醫(yī)院），王樂(lè)（西），徐雪（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），張紅鴨（深圳大學(xué)總醫(yī)院），趙秀麗（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），趙雪檸（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院）
作者聲明：本文無(wú)利益沖突。本專(zhuān)家共識(shí)旨在通過(guò)制訂策略、提供循證框架來(lái)幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策，不具法律效力。醫(yī)生必須根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇最適合的治療方案。遵守這些意見(jiàn)并不能確?；颊咴诿糠N情況下均能獲得滿(mǎn)意的治療效果。
參考文獻(xiàn)略
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