熱門報告： 全球精準醫(yī)學領域十大熱門行研報告盤點

2019-2025年中國獨立醫(yī)學實驗室行業(yè)市場供需預測及投資戰(zhàn)略研究報告

簡介

全球范圍內(nèi)，細胞和基因療法（CGT）不僅改變了人類治療遺傳疾病和疑難雜癥的方式，同時也正在顛覆整個制藥生態(tài)圈。至2019年底，全球共推出超過27種CGT產(chǎn)品，約990家公司從事下一代療法研發(fā)和商業(yè)化，全球CGT市場規(guī)模有望在2025年超過119.6億美元。

對于志在贏占中國細胞和基因療法市場的國內(nèi)外企業(yè)，必須采用獨特的商業(yè)模式解決這些本土問題

在強有力的政策支持下，中國已經(jīng)成為全球CGT 發(fā)展的沃土，2017年至2019 年期間共有 1,000 多項臨床試驗已經(jīng)開展或正在進行，中國政府授予數(shù)千項相關專利，位居全球第二。45 家本土企業(yè)以及四家合資公司引領中國CGT 生物技術行業(yè)蓬勃發(fā)展，并擁有獲批的CGT新藥臨床試驗申請（IND）。

盡管CGT行業(yè)繁榮發(fā)展，但外商投資監(jiān)管、報銷時間的不確定性、技術和知識產(chǎn)權本土化要求、醫(yī)療服務機構的能力差異等中國CGT生態(tài)圈的多個環(huán)節(jié)，均為CGT產(chǎn)品的順利商業(yè)化帶來重大挑戰(zhàn)。對于志在贏占中國細胞和基因療法市場的國 內(nèi)外企業(yè)，必須采用獨特的商業(yè)模式解決這些本 土問題，并且需要圍繞市場準入、監(jiān)管、產(chǎn)品組 合與知識產(chǎn)權、以及商業(yè)化能力建立卓越發(fā)展框 架，制定相應戰(zhàn)略并衡量成效。此外，這些企業(yè) 還應考慮如何有效獲取日益豐富的本土創(chuàng)新技術， 培養(yǎng)專業(yè)能力，依托生態(tài)圈合作在全球開發(fā)此類 知識產(chǎn)權。

本文將探究影響中國 CGT 行業(yè)的關鍵因素和主要趨勢，助力投資者、企業(yè)和研究人員塑造不斷創(chuàng)新且可持續(xù)發(fā)展的中國CGT行業(yè)，并且從中受益。

應對新冠疫情危機

隨著全球新冠疫情危機繼續(xù)蔓延，并將持續(xù)數(shù)月或更長時間，預計將為CGT行業(yè)帶來如下影響：

· CGT基礎生物醫(yī)學研究相關的資金支持會繼續(xù)增加。CGT不僅可能治療甚至治愈非傳染性的疑難雜癥，例如遺傳疾病或晚期腫瘤，也有可能通過恢復人體的自然免疫力防治新型傳染病。例如，一家致力于為遭受威脅生命的病毒性疾病患者開發(fā)細胞療法的波士頓公司AlloVir近期宣布，和美國貝勒醫(yī)學院合作開發(fā)針對新冠病毒的異體T細胞療法 。

· 在中國推動CGT產(chǎn)品商業(yè)化的企業(yè)將面臨更多不確定性。正在開展或計劃中的臨床研究可能會被中斷，與國家藥品審評中心的溝通和監(jiān)管審批或將推遲，涉及CGT生產(chǎn)原材料進出口的供應鏈可能受到影響，而且市場準入相關事宜也將延期。

· 企業(yè)需要重新調(diào)整其產(chǎn)品發(fā)布時間安排，基于對監(jiān)管審批流程、供應鏈應對能力和目標醫(yī)院在降低新冠病毒影響的同時采用CGT產(chǎn)品的就緒度等方面的合理預估進行調(diào)整。對于可預見的未來，企業(yè)應當采用更為靈活的上市規(guī)劃，迅速適應市場情況變化，從而優(yōu)化產(chǎn)品發(fā)布計劃。當前階段也為創(chuàng)新型用戶參與計劃的開展提供了良機。

· 為了保持用戶的高參與度，企業(yè)還應考慮采用數(shù)字化渠道進行市場教育，同時也向目標醫(yī)院和醫(yī)生提供大規(guī)模的CGT相關培訓。這也是探索產(chǎn)業(yè)合作聯(lián)盟的契機，聯(lián)合推出具有成本效益的新藥上市計劃，與醫(yī)療器械公司進行生產(chǎn)標準化的協(xié)作，與醫(yī)療數(shù)據(jù)公司共同開發(fā)數(shù)據(jù)和證據(jù)，與患者組織和支付方共同探討市場準入事宜。

推動中國細胞與基因療法發(fā)展的主要因素

推動中國CGT行業(yè)繁榮發(fā)展的三大關鍵因素包括：

1. 更加清晰的監(jiān)管規(guī)定以及行業(yè)質(zhì)量標準規(guī)范

2. 中國參與的全球多中心臨床研究數(shù)量增多，助推臨床研究基礎設施不斷成熟

3. 政企合作推動基礎生物醫(yī)學研究向高度創(chuàng)新 化的CGT知識產(chǎn)權發(fā)展，促使生態(tài)圈迅速發(fā)展

以下是對這些因素的深入研究與分析：

前所未有的政策支持和推廣力度

2016 年，美國三名患有復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病的患者在Juno Therapeutics的JCAR015 二期臨床試驗期間死亡，促使美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了有關 CGT 產(chǎn)品開發(fā)和審批流程的五項綜合性法規(guī)。

中國CGT監(jiān)管進程也有著驚人的相似之處。來自中國陜西的21歲大學生魏則西身患罕見腫瘤，在一家醫(yī)院接受了幾輪未經(jīng)監(jiān)管審批的免疫療法后， 最終于2016年4月去世。此事引發(fā)公眾聲討，促使政府突然對CGT研究和臨床應用實施19個月的禁令。2018年至2019年，中國政府由國家衛(wèi)健委（NHC）和國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）牽頭，出臺了一系列政策，逐步加強CGT行業(yè)監(jiān)管工作（圖1），這些政策進一步明確了不同機構承擔的相應責任：

· 確定自體細胞療法的監(jiān)管路徑，例如，嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）由國家藥品監(jiān)督管理局按照生物制劑進行監(jiān)管，并可能通過臨床試驗簡化審查加速獲批。

· 確定體細胞療法的雙軌批準機制，體細胞療法作為醫(yī)藥產(chǎn)品由國家藥品監(jiān)督管理局審批，作為醫(yī)療技術則由國家衛(wèi)健委審批符合資質(zhì)的試點機構。生殖細胞可在14日內(nèi)進行體外基因編輯研究，但嚴禁臨床應用。 

· 建立初步的自體細胞療法技術生產(chǎn)及合格標準（2018年中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會發(fā)布指南草案）。

據(jù)此，中國的研發(fā)公司和醫(yī)療機構目前可以遵循更加透明的監(jiān)管框架，以獲得CGT療法的監(jiān)管審批；擁有針對重大疾病的CGT治療產(chǎn)品和/或已經(jīng)獲得國家戰(zhàn)略資金的機構可以受益于快速注冊流程。例如，科濟生物、南京傳奇、上海恒潤達生生物科技等本土企業(yè)的CAR-T項目進入優(yōu)先審查 流程，并且有可能基于二期臨床研究獲得新藥申請批準（NDA）。

CGT臨床研究基礎日漸成熟

中國擁有大量適合CGT療法的患者，而許多產(chǎn)品主要針對發(fā)病率較低的癥狀，因此中國對CGT臨床試驗和后續(xù)商業(yè)化頗具吸引力。據(jù)估計，中國患有遺傳疾病的人數(shù)達5,700萬，是美國（1200萬）的4.4倍之多。

除了在CGT臨床研究總數(shù)方面位居全球第二， 中國在CAR-T等類別中已成為全球最大的臨床研究發(fā)起國家（圖2）。盡管其中90%以上仍處于研究者發(fā)起的臨床研 究（IIT）和一期臨床試驗階段，但在快速審批流程的推動下，獲得良好療效的研究將會迅速推進至注冊臨床研究（二期或三期）。各企業(yè)開始注意到，2017年至2019年，超過170 項針對CGT等生物制劑項目的國際多中心臨床研究（多為二期或三期研究）啟動，而中國成為全球熱點注冊地區(qū)。這表明，更多跨國

計劃在中國啟動臨床研究的企業(yè)必須提前制定計劃，權衡在中國進行研究對推進全球臨床項目發(fā)揮的作用。

公司已將中國作為推出其創(chuàng)新產(chǎn)品的首發(fā)市場 之一，而此前通常是在美國、歐盟和日本首發(fā)。

臨床研究規(guī)模不斷擴大，有助于中國頂尖的腫瘤和遺傳疾病治療中心成為收集本土診治證據(jù)的首個接觸點，積累CGT治療實踐經(jīng)驗。計劃在中國啟動臨床研究的企業(yè)必須提前制定計 劃，充分考慮當?shù)刈砸?，利用本土?shù)據(jù)的價值和可靠性，盡早獲得醫(yī)生認可，權衡在中國進行研究對推進全球臨床項目發(fā)揮的作用。

不斷完善的生態(tài)圈助推創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化

支持性的政策環(huán)境加速了整個CGT生態(tài)圈的形成， 并以前所未有的速度開發(fā)專利，建立細胞儲存和生產(chǎn)設施等區(qū)域基礎設施，形成學術界、生物技術公司和政府之間的多邊合作，共同制定行業(yè)標準，并推動民營資本流入（圖3）。領先的本土生物技術公司處于這一生態(tài)圈的核心，并積極與價值鏈中的所有關鍵利益相關方共建生態(tài)圈。

創(chuàng)業(yè)熱潮

在上述CGT政策的支持下，發(fā)展迅猛的本土生物醫(yī)療研究已創(chuàng)造3,000多項與細胞和基因療法相關的專利。許多頂尖研究機構的關鍵意見領袖向本 土生物技術公司提供這些專利的授權許可，讓他們進行進一步研發(fā)。例如，2016年，中國醫(yī)學科學院（CAMS）血液學研究所副所長王建祥團隊以870萬美元向中源協(xié)和出售了兩項CAR-T制備技術專利，這兩項技術專門針對急性淋巴母細胞性白血?。ˋLL）治療的CD33和CD19（CD全稱白細胞分化抗原，CD33和CD19均是為人熟知的血源性腫瘤相關表面抗原）。

其他關鍵意見領袖則通過自己的生物技術公司推進這些專利的商業(yè)化進程。例如，北京大學生命科學學院教授魏文勝利用Crispr-Cas9技術開展高

通量基因篩選研究，并于2015年創(chuàng)立了博雅輯因。該初創(chuàng)公司擁有多個基因編輯資產(chǎn)，其中一項專門針對Β-地中海貧血的產(chǎn)品正在準備新藥臨床試驗申請。該公司A輪獲得1,000萬美元投資，PRE-B輪獲得3,500萬美元風投資金。

另一方面，依托創(chuàng)新技術和海外知名團隊的初創(chuàng)企業(yè)也能獲得來自本土知名投資者的大量資金， 部分企業(yè)甚至能在頭幾輪中獲得巨額融資。例如，Juno和藥明康德的合資公司藥明巨諾在A輪融資中獲得淡馬錫及其他投資者的9,000萬美元資金。25該公司現(xiàn)已成為CAR-T治療領域的領軍者， 并且其進入優(yōu)先審評范圍的產(chǎn)品也在準備中。26

合作進行時

本土生物技術公司與行業(yè)協(xié)會積極合作，共同制定產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)流程標準，以引導行業(yè)發(fā)展。例如，領先的干細胞初創(chuàng)企業(yè)賽萊拉27與中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會合作，推動建立干細胞產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量標準。

與此同時，地方政府與行業(yè)領軍企業(yè)成立聯(lián)盟， 攜手推進區(qū)域基礎設施建設。中國政府計劃在未來三年內(nèi)建設超過15個區(qū)域干細胞中心，每個中心的干細胞樣本庫容將達到500萬至2,000萬，從而為本土科學研究、臨床試驗和未來的商業(yè)化提供樣本儲存和生產(chǎn)服務支持。

跨國生物技術公司也在加快與本土公司合作，通過授權許可及合資企業(yè)形式開展合作，以保障產(chǎn)品注冊速度，獲取本地化的生產(chǎn)和商業(yè)化能力。例如復星/Kite和Juno/藥明康德。此外，強生/南京傳奇等其他合作形式則是側重于通過本土創(chuàng)新技術的授權許可協(xié)議，實現(xiàn)全球商業(yè)化（圖4）。

隨著細胞療法的第一次商業(yè)化浪潮即將到來，賽默飛、通用、Terumo BCT和美天旎等試劑和設備供應商紛紛與CGT企業(yè)展開密切合作，推進細胞治療流程自動化和產(chǎn)業(yè)化。例如，通用與西比曼（CBMG）達成戰(zhàn)略合作伙伴關系，共同建立端到端智能細胞治療生產(chǎn)卓越中心。此類合作關系將發(fā)揮至關重要的作用，有力推動勞動密集型細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)流程向低成本高效率的規(guī)?；逃蒙a(chǎn)流程轉型。

應對細胞與基因療法挑戰(zhàn)，制定制勝策略

盡管政策、市場和生態(tài)圈等因素大力推動中國CGT行業(yè)迅猛發(fā)展，但不確定性和挑戰(zhàn)依然存在，其中包括：

· 遺傳資源受到嚴格保護和監(jiān)管

· 競爭日益激烈的CGT產(chǎn)品管線，尤其是自體細胞療法方面，且適應癥和靶標相對集中

· 本土監(jiān)管和市場準入存在高度不確定性

· 醫(yī)療服務機構系統(tǒng)缺乏應用CGT治療產(chǎn)品的能力

有意拓展中國CGT市場的企業(yè)需要制定制勝策略， 順利應對這些挑戰(zhàn)，同時還應明確產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化計劃?？煽紤]以解決下列問題作為切入點：

市場準入：鑒于當前針對外國實體開展CGT投資以及使用中國人遺傳資源的政策限制，可采用哪些準入模式？是否有機會通過與本土企業(yè)的合作進入市場？

產(chǎn)品和專利組合：哪些因素推動在中國實現(xiàn)產(chǎn)品差異化？是否存在切實可行的機會獲取當?shù)貏?chuàng)新技術以實現(xiàn)全球性開發(fā)？

監(jiān)管路徑：哪些因素可優(yōu)化在中國的審評審批， 最大限度加快上市速度？是否有可能為患者和醫(yī)生制定提前獲取治療計劃？

商業(yè)發(fā)展能力：哪些因素阻礙CGT產(chǎn)品在中國充分發(fā)揮商用潛力？需要哪些獨特解決方案和能力。

以推動CGT治療產(chǎn)品實現(xiàn)盈利？

以下是針對這些問題的潛在解決方案：

借助合作關系進入受保護的CGT行業(yè)

除了在CGT治療產(chǎn)品的監(jiān)管審批要求方面取得顯 著進展外，中國還制定了整體的監(jiān)管框架，以保 護并推動國內(nèi)CGT行業(yè)發(fā)展，主要監(jiān)管措施包括 對市場準入、資料轉移和數(shù)據(jù)隱私實施各種限制。企業(yè)需要了解以下內(nèi)容：

規(guī)避負面清單

商務部和國家發(fā)改委發(fā)布的2019年版負面清單 主要禁止外商投資“人體干細胞、基因診斷與（基因）治療技術開發(fā)和應用”。但鑒于不同類型的CGT治療產(chǎn)品，實際上卻是由國家藥品監(jiān)督管理局和科技部負責政策解釋和實施工作。例如， CAR-T等自體細胞療法可以通過合資企業(yè)方式進入

市場（復星/Kite），而渤健的Spinraza（一種控制mRNA剪接和運動神經(jīng)元生存蛋白表達的核苷酸類藥物）等特定生物治療方案被允許作為非基因療法由渤健生物獨立完成在國內(nèi)的上市申請和商業(yè)化。

為了有效規(guī)避負面清單，希望進軍中國市場的外國實體需要積極咨詢政府機構，并向其傳達相關 信息，以了解有關限制措施是否將會且必須適用 于其產(chǎn)品。因此，他們應當評估并選擇準入方案：全資（渤健）、合資（Kite/復星）、少數(shù)股權投資（諾華/西比曼）以及商業(yè)授權許可協(xié)議（楊森/南京傳奇合作的LCAR-B38M）等等。

選擇恰當?shù)氖袌鰷嗜肽Ｊ?/span>

上述絕大多數(shù)模式是利用與本土企業(yè)的合作關系， 不僅能夠幫助外國實體規(guī)避政策壁壘，還能為他們提供其他戰(zhàn)略優(yōu)勢，其中包括渠道資源和政府關系（Kite/復星）、全新生產(chǎn)技術（諾華/西比曼）以及本土創(chuàng)新CGT資產(chǎn)（楊森/南京傳奇）。

考慮采用何種進入模式時，除了評估合作關系帶來的潛在利益，企業(yè)還應研究如何通過以下方式有效降低本地風險：

· 綜合運用合同協(xié)議、項目管理和供應鏈模式保障其核心知識產(chǎn)權和專業(yè)能力，同時確保本地化生產(chǎn)的質(zhì)量一致性

· 實現(xiàn)數(shù)據(jù)基礎架構適當本土化，同時限制患者層面的遺傳信息向海外轉移，從而降低遺傳數(shù)據(jù)合規(guī)風險。

越來越多本土生物技術公司正在改善其生產(chǎn)能力、知識產(chǎn)權實踐和質(zhì)量管理標準等核心競爭力，因此相關合作或將繼續(xù)加強。例如，依托賽默飛的云數(shù)據(jù)管理基礎架構科學數(shù)據(jù)平臺（Platform for Science），藝妙神州正在搭建數(shù)字細胞治療追蹤平臺。西比曼致力于建立采用數(shù)字解決方案、半自動化和分析技術的細胞療法智慧工廠，這表明本土領軍企業(yè)已經(jīng)處于細胞療法產(chǎn)業(yè)化的最前沿。

調(diào)整密集的產(chǎn)品計劃：推動產(chǎn)品多元化，應對國內(nèi)需求缺口

大多數(shù)CGT產(chǎn)品被定位為治療遺傳疾病或晚期血液疾病等疑難雜癥的一次性治療手段，患者數(shù)量相對較少。這就意味著CGT企業(yè)需要有效的產(chǎn)品組合實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，例如針對多種疾病推出不同類型產(chǎn)品。CGT產(chǎn)品也必須與針對免疫檢查點抑制劑的生物腫瘤免疫產(chǎn)品競爭。然而這些療法只能有效減緩疾病惡化，而不具備治愈作用。

中國目前的細胞療法臨床研究仍有較大改善和創(chuàng)新空間。目前相對密集，以CAR-T為例，超過69%的研究針對淋巴瘤或白血病等血液類腫瘤， 其中54%以上以CD19為靶標。因此，企業(yè)必須 建立更具差異化的創(chuàng)新產(chǎn)品線，并且應當：

· 考慮針對更多特定的本土未滿足需求的疾病， 原因在于中國患者擁有不同的疾病圖譜。例 如，2006年推出的安科瑞是全球首個溶瘤腺 病毒藥物，用于治療鼻咽癌，而鼻咽癌在中國的發(fā)病率較高。在腫瘤方面，中國和美國不同類型的腫瘤患病率存在諸多差異（圖5）。

· 除了海外技術轉移外，還應更加積極主動地獲取本土科技創(chuàng)新技術（圖6a和6b），將療法和新一代創(chuàng)新技術相結合（如異體和自體細胞療法）。

企業(yè)需要加強其本土市場信息收集和醫(yī)務類實踐， 深入挖掘中國市場的獨特治療機遇。此外，他們還應進一步加深與本土研究團體的聯(lián)系，不僅通過傳統(tǒng)的業(yè)務拓展或授權許可活動，同時也要考慮合作研究、風險投資等方式，甚至是提供CGT合同研究服務，以加快新技術的鑒定和驗證。

加快注冊和提前治療的機會

CGT治療極有可能從根本上改變治療模式，甚至治愈多種疑難雜癥，這意味著確實存在加速CGT 產(chǎn)品注冊的可能性（圖7）。因為按照國內(nèi)政策規(guī)定，滿足迫切臨床需求的治療手段可以進行優(yōu)先審評。德勤在之前的一系列白皮書中探討了加速產(chǎn)品注冊的各種策略。負責處理CGT 項目的監(jiān)管事務專員需與國家藥品審評中心積極溝通， 以了解未滿足的臨床需求，并利用現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)以及真實世界證據(jù)（RWE），證實正在探討中的療法具有顛覆性和安全性，從而加快本土產(chǎn)品注冊。

與此同時，各企業(yè)還應研究在注冊前為中國本地患者開展早期使用方案。在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，經(jīng)海南省藥監(jiān)局批準后，即可獲取未經(jīng)國家藥品審評中心批準的臨床急需藥品， 生成的真實世界數(shù)據(jù)則可用于后續(xù)的新藥申請備案。截至2020年1月，樂城試點區(qū)已為253位患者提供了來自十多家跨國公司的51種藥品和醫(yī)療器械，其中包括默沙東的Keytruda（一種檢查點抑制劑）。上海新虹橋國際醫(yī)學中心等其他 城市也開展類似試點，由于當?shù)蒯t(yī)療體系的成熟度較高，因此為CGT的提前治療項目創(chuàng)造了更好的前景。

把握CGT機遇，實現(xiàn)商業(yè)成功

恰當?shù)氖袌鲞M入模式、最優(yōu)的產(chǎn)品和知識產(chǎn)權組合，以及加快的藥品注冊策略僅是第一步。為了有效把握機遇在中國CGT行業(yè)獲得商業(yè)成功，企業(yè)必須提前計劃，精心準備產(chǎn)品發(fā)布。事實上， 相較于傳統(tǒng)藥品，CGT產(chǎn)品的規(guī)劃應當提前較長一段時間，從而確保醫(yī)療服務提供方經(jīng)過充分培訓，能夠熟練使用CGT產(chǎn)品，供應鏈基礎設施能夠恰當本地化，以生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)的CGT產(chǎn)品，以及可采用分期付款等創(chuàng)新化支付方式推動患者獲得有效治療。企業(yè)應當采取的關鍵舉措包括：

圍繞CGT的優(yōu)化應用構建醫(yī)療服務提供者能力網(wǎng)絡。CAR-T或干細胞等諸多CGT產(chǎn)品與傳統(tǒng)治療手段存在諸多差異。CGT產(chǎn)品往往面臨非常嚴格的患者招募標準，并需要護理、重癥監(jiān)護室、神經(jīng)科、藥劑科等組成跨科室團隊，妥善提供治療前后的醫(yī)療服務。此外，這些產(chǎn)品還需要主治醫(yī)生和患者進行密切溝通，以應對患者對這種療法的較高治療期望。由于國內(nèi)存在特有的挑戰(zhàn)，在中國實現(xiàn)這些目標并非易事，這些挑戰(zhàn)包括：

· 缺乏健全的全國轉診制度。中國仍然缺乏全國層面完善的?？浦委熮D診制度，導致轉診不足或不適合細胞療法的患者轉診。

· 缺乏經(jīng)驗豐富的醫(yī)療專業(yè)人員和跨領域合作。中國公立醫(yī)院普遍缺乏以患者為中心的多科室合作機制，但此類合作對處理不良反應等情況下的細胞療法甚至更為關鍵。

· 由于患者管理能力有限，醫(yī)療專業(yè)人員通常較少與患者進行充分交流。這可能導致患者在治療過程中經(jīng)常出現(xiàn)依從問題（如患者在血液成分分離前誤用免疫抑制劑，從而影響分離質(zhì) 量），治療效果欠佳

· 缺乏成熟完善的電子病歷系統(tǒng)。大多數(shù)醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)存在不夠協(xié)同一致的問題，數(shù)據(jù)整合和共享不足。然而，它們對追蹤復雜的CGT治療流程至關重要。

生產(chǎn)商應未雨綢繆，盡早做好規(guī)劃應對這些挑戰(zhàn)。即使在臨床試驗階段，企業(yè)也應根據(jù)完善的預設 標準（圖8）謹慎選擇不同地區(qū)的醫(yī)院進行臨床研究。他們需要評估能否和這些醫(yī)院合作，共同制 定關于招募評估、知情書討論、治療流程和跨科 室協(xié)調(diào)最佳實踐的知情書操作手冊。滿足要求的 醫(yī)院可以建成區(qū)域卓越中心，向周邊醫(yī)院宣傳普 及CGT標準療法。此外，企業(yè)還應制定有效的患 者篩選和轉診流程，幫助這些卓越中心建立合適 的本地轉診網(wǎng)絡。

端到端生產(chǎn)流程的早期原型設計。細胞療法臨床試驗過渡到商業(yè)化生產(chǎn)要求企業(yè)建立高度標準化的工業(yè)生產(chǎn)流程，但順利獲得監(jiān)管審批的企業(yè)卻通常難以預測商業(yè)化生產(chǎn)面臨的挑戰(zhàn)并為此做好準備。以Zynteglo的延期上市為例，一家開發(fā)創(chuàng) 新基因療法產(chǎn)品的美國生物技術公司Bluebird Bio 開發(fā)了專門針對β-地中海貧血基因治療產(chǎn)品Zynteglo，該公司在2019年取得了歐盟的基因療法監(jiān)管審批，但卻因生產(chǎn)規(guī)范問題不得不將上市時間推遲至2020年。

為了解決這一問題，細胞治療產(chǎn)品企業(yè)必須早在 研發(fā)階段加速端到端生產(chǎn)和物流流程的原型設計。具體而言，生產(chǎn)商需要制定流程在無污染的環(huán)境 中實現(xiàn)高活力的細胞高產(chǎn)，還應在此過程中將某 些勞動密集型步驟自動化，縮短時間的同時也降 低批次差異。此外，生產(chǎn)商還應保障流程的靈活 性，例如保持模塊化和可編程性，以便利用所積 累的知識挖掘可以改進的新領域，推動流程的進一步優(yōu)化。

特別是針對自體細胞療法，生廠商應當謹慎評估 醫(yī)療器械公司為流程中關鍵步驟提供的解決方案， 包括細胞分離、活化、轉染、擴增等（圖9）。另一方面，醫(yī)療器械公司需要強化產(chǎn)品組合，與CGT 戰(zhàn)略合作伙伴共同推動開展更多價值示范項目， 并探索創(chuàng)新收入模式，例如基于獲取規(guī)模/成本收益的能力開展特定的風險分攤項目。此外，生產(chǎn)商也應進行人力資本建設，擁有掌握CGT所需各種生產(chǎn)專業(yè)知識和經(jīng)驗的人才。

有效平衡產(chǎn)品價值與本土支付能力。細胞和基因療法能夠通過可能的一次性治療帶來持久的臨床

效益。此類療法的獨特臨床表現(xiàn)也意味著支付方和患者需付出高額前期成本。就靶向白血病/淋巴瘤的CAR-T治療產(chǎn)品Kymriah而言，在美國進行一次性治療的價格為475,000美元，46是中國人均GDP（2019年為10,276美元）的46倍。

除了大多數(shù)中國人的支付能力較低的原因外，盡管國家醫(yī)保目錄逐步為更多創(chuàng)新治療產(chǎn)品提供資金支持，CGT療法進入醫(yī)保仍然存在高度不確定性，并且可能被要求大幅降價以進入醫(yī)保目錄（2018-2019年多輪國家醫(yī)保目錄談判中降價60~ 70%）。企業(yè)必須多管齊下，推動患者獲取有效治療，同時確保其CGT產(chǎn)品能在中國保持長期可持續(xù)發(fā)展：

· 提前制定本地數(shù)據(jù)和證據(jù)收集計劃（例如在臨床試驗階段積累長期患者隨訪信息），以便與當?shù)嘏R床專家盡早討論其CGT產(chǎn)品的獨特價值。

· 開展活動，向本土企業(yè)有效傳達其CGT產(chǎn)品的獨特價值主張，從而通過與臨床專家、患者倡議組織、真實世界數(shù)據(jù)企業(yè)和健康經(jīng)濟學專家合作，助推市場準入。

· 利用省級重疾計劃、患者援助計劃、非政府 組織捐款等多種資金獲取方式，解決支付能力缺口，同時積極為國家醫(yī)保目錄談判做好準 備（圖10）。

· 探索創(chuàng)新支付模式，解決當?shù)乩嫦嚓P方擔心的問題，包括治療總費用高、前期支付負擔 重、臨床效果不確定或患者糾紛風險等。針對這一方面，企業(yè)可以借鑒美國、歐盟和日本采取的多種創(chuàng)新支付模式（圖11）。

· 針對不同的市場準入/報銷情境制定情境方案， 了解其對市場接受度以及商業(yè)化模式的影響。

構建卓越發(fā)展框架，實現(xiàn)商業(yè)成功

目中國正在開展或已完成的自體細胞療法、干細胞和基因編輯臨床研究超過800 項，必將為中國獲益于全球CGT創(chuàng)新提。供絕佳良機，同時促使中國為全球其他市場貢獻創(chuàng)新技術。要完全實現(xiàn)中國CGT行業(yè)的承諾，仍有許多工作要做。企業(yè)必須考慮在四個方面構建卓越發(fā)展能

· 市場準入卓越：在中國負面清單和人類遺傳資源管理等方面的監(jiān)管舉措下，借助合作關系進入中國CGT行業(yè)，企業(yè)須對潛在合作伙伴進行全面評估，并基于風險/回報考慮事項分析不同合作模式。確定最佳準入模式，監(jiān)管合規(guī) 性、上市速度、獲取本地創(chuàng)新技術、知識產(chǎn)權保護和產(chǎn)品質(zhì)量控制等因素至關重要。

· 產(chǎn)品組合及知識產(chǎn)權卓越：通過技術或者適應癥選擇形成差異化的開發(fā)項目，企業(yè)能夠實 現(xiàn)CGT產(chǎn)品組合及知識產(chǎn)權卓越。在中國CGT 市場，海外公司以及當?shù)仡I先的生物技術公司及學術研究機構引入授權的機會越來越多。所有企業(yè)都需要加強與領先學術研究機構的合 作，加大轉化研究投入，以建立完善的知識產(chǎn)權組合。

· 監(jiān)管卓越：企業(yè)可以與相關監(jiān)管機構積極溝通本地注冊路徑，啟動最優(yōu)臨床項目，確保以最快速度在中國市場推出。此外，對于已經(jīng)在其他市場推出的產(chǎn)品，企業(yè)還應探索早期使用計劃，盡早積累寶貴的本地數(shù)據(jù)和證據(jù)

· 商業(yè)卓越：為確?？蒲谐晒軌蜣D化為有形的治療和商業(yè)成果，企業(yè)必須考慮：

– 醫(yī)療服務機構合作卓越：在臨床階段制定全面的CGT選址和準備方案，并建立卓越中心和轉診網(wǎng)絡，助力產(chǎn)品推出。

– 通過早期流程原型設計實現(xiàn)本地化的端到端生產(chǎn)卓越，從而基于臨床研究的結果實現(xiàn)優(yōu)化；與醫(yī)療器械生產(chǎn)廠商積極合作優(yōu)化生產(chǎn)流程。對全球和本地進行的生產(chǎn)活動進行有效評估，保護知識產(chǎn)權并確保提供最佳患者體驗。

– 通過本地化的創(chuàng)新定價和報銷計劃實現(xiàn)市場準入卓越。積極探索區(qū)域報銷方案，同時基于本地情況確定價值主張，為進入國家醫(yī)保目錄做好準備。

– IT 平臺卓越有助于向醫(yī)院提供全面的培訓和認證體系，同時可以幫助管理細胞療法復雜的工作流程，保障產(chǎn)品質(zhì)量。

盡管在中國CGT市場成就卓越之路可能漫長而曲折，但未來發(fā)展前景廣闊。企業(yè)和投資者若能圍繞卓越發(fā)展框架，制定聚焦中國的獨特戰(zhàn)略，則能致勝并引領中國的細胞和基因療法市場。

來源：德勤