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雪貂的大腦

來源 | HOWARD HUGHES MEDICAL INSTITUTE

翻譯 | 周盈宵

審校 | 常瑋

“我是一名神經(jīng)科學(xué)家，一直在研究兒童大腦發(fā)育相關(guān)的疾病，”波士頓兒童醫(yī)院的Walsh醫(yī)生說，“我從沒想過自己會去研究人類演化史。”

Walsh和耶魯大學(xué)Byoung-Il Bae實驗室一起，于近期在《自然》期刊上發(fā)表了關(guān)于基因敲除雪貂揭示腦體積擴增機制的研究。

人類大腦的外層稱為大腦皮層，容積大且高度折疊。在胚胎大腦發(fā)育期，發(fā)育異常會導(dǎo)致皮層無法生長到足夠的大小。這種現(xiàn)象稱為小頭畸形，俗稱“小頭癥”，患兒的頭部和大腦會顯著小于正常嬰兒。小頭畸形產(chǎn)生的根源是基因突變，其出現(xiàn)也與近期寨卡病毒的暴發(fā)有關(guān)。

研究人員找到了小頭癥相關(guān)的基因，其中部分基因?qū)ε咛グl(fā)育過程中大腦皮層的生長至關(guān)重要。例如，ASPM基因發(fā)生突變時，人腦尺寸將減少50%，與黑猩猩的大腦尺寸相近。

科學(xué)家們曾嘗試利用小鼠模型來進一步理解人類小頭畸形的產(chǎn)生機制，但小鼠和人類大腦巨大的差異讓這件事變得極為艱難。小鼠的大腦比人腦小1000倍，而且缺少幾種在人腦中非常豐富的細胞。ASPM基因滅活僅能使小鼠的大腦萎縮10%。Walsh認為，ASPM基因敲除小鼠在人類腦皮層發(fā)育的研究中只能提供十分有限的參考。

因此，Bae和的Walsh團隊不得不尋找一類有著類似人腦的體積更大功能更復(fù)雜的大腦皮層的哺乳動物來進行ASPM基因失活或敲除操作。雪貂的大腦較大，同時容易繁殖且繁殖期短，符合研究要求。Walsh說，“從表面上看，雪貂是個有趣的選擇，而雪貂作為研究腦發(fā)育的模式生物已長達30年?！?/span>

目前，科學(xué)家們還沒有對雪貂的遺傳學(xué)方面做太多研究。敲除雪貂的ASPM基因這個想法很新，但也存在風(fēng)險。為使研究成行，2013年Walsh向HHMI申報了這項計劃，并得到了足夠的資金支持。這只ASPM基因敲除的雪貂是第二只基因敲除雪貂。這項研究的共同作者之一，愛荷華大學(xué)的John Engelhardt在10年前研究囊性纖維化時首次應(yīng)用了基因敲除雪貂模型。

Walsh，Bae的研究團隊發(fā)現(xiàn)雪貂與小鼠相比，能更準確地模擬人類小頭畸形?；蚯贸螅醭霈F(xiàn)了嚴重的腦萎縮，大腦減重了40%。并且，與在同一條件下的人類相似，雪貂腦萎縮前后的皮質(zhì)厚度和細胞結(jié)構(gòu)基本維持不變。

更重要的是，在雪貂模型上進行的研究揭示了人類大腦在演化過程中一種可能的生長機制。在過去的七百萬年里，人類的大腦體積增加了三倍。這一擴增主要發(fā)生在大腦皮層上。

通過對基因敲除后的雪貂的大腦皮層萎縮進行追蹤觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)這是由一種外放射狀膠質(zhì)細胞（ORGs）導(dǎo)致的。ORGs由干細胞分化產(chǎn)生，具有進一步分化成為皮層中各類細胞的能力。Walsh的團隊發(fā)現(xiàn)，ASPM能夠調(diào)控干細胞分化成ORGs的時間點。這將會影響ORGs與其它細胞的比例。Walsh表示，因此無需一次性改變很多基因，對ASPM進行微調(diào)便可以增加或減少腦部的神經(jīng)細胞數(shù)量。

這是基因在人腦演化中發(fā)揮作用的一條線索。Bae說：“大自然無需大動干戈就解決了改變?nèi)四X大小的問題?！?/span>

ASPM所編碼的蛋白是細胞中心粒的一部分。敲除這個基因，會破壞中心粒的結(jié)構(gòu)和功能，這可能是導(dǎo)致基因敲除的雪貂腦部萎縮的一種生化機制。

Walsh說，與人類中心粒蛋白相關(guān)的基因（包括ASPM）在演化史晚期發(fā)生了變化。這類基因突變可能決定了我們是演化成穴居人，還是演化成近親黑猩猩。

這項研究表明使用雪貂研究有助于研究某些人類腦部疾病，同時揭示了演化過程中人類、與人類親緣關(guān)系較近的物種的腦發(fā)育的新機制。

“想來也是很有道理的，”Walsh說，“在發(fā)育過程中與腦部形成相關(guān)的基因，必然是曾經(jīng)使腦容積增大的基因?！?/span>