直立性低血壓（Orthostatic hypotension，OH）是一種常見的心血管功能紊亂，合并或者不合并潛在的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變。直立性低血壓的診斷應(yīng)該滿足從臥位或蹲位突然起立時血壓明顯下降，收縮壓/舒張壓持續(xù)下降超過 20/10 mmHg 等條件。
直立性低血壓的發(fā)病率和年齡有關(guān)，<50 歲發(fā)生率約為 5%，>70 歲發(fā)生率約為 30%。OH 可能是高血壓、心衰、冠心病的伴隨癥狀，可導(dǎo)致殘疾、暈倒、外傷等，顯著影響生活質(zhì)量。盡管癥狀輕微或者無癥狀，OH 也可能增加心梗、卒中、心衰和房顫的發(fā)生率。
直立性低血壓是自主神經(jīng)功能紊亂的主要表現(xiàn)，尤其見于直立時心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常。反映了交感神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或者功能的退化，或者交感傳出異常。OH 是暈厥的第二大病因，占所有暈厥患者的 15%。主要影響老年人和神經(jīng)退行性病變、糖尿病、或者高血壓患者。
目前直立性低血壓常常被誤診，也是心血管疾病死亡率和全因死亡率增加的原因。OH 的治療包括藥物治療和非藥物治療。但是目前均療效不佳且并發(fā)癥較多。近期 Fabrizio Ricci 博士等系統(tǒng)闡釋了 OH 的病因、診斷和治療等，文章發(fā)表在 JACC 上。
血壓的調(diào)節(jié)
心血管系統(tǒng)的血壓調(diào)節(jié)主要是依靠血壓緩沖和阻止心血管重構(gòu)等代償性調(diào)節(jié)。血壓調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜的過程，涉及到心血管、腎臟、和內(nèi)分泌系等。外周血壓主要是調(diào)節(jié)組織血壓，通過外周分泌調(diào)節(jié)因子，包括花生四稀酸、一氧化氮、內(nèi)皮素、組織纖溶酶原激活物等來維持外周血流和代謝。中心血壓主要通過改變心輸出量和血管張力來維持直立血壓。
這些過程都通過自主神經(jīng)系統(tǒng)（包括交感和副交感）來調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)系統(tǒng)在維持動脈血壓水平和心輸出量方面起關(guān)鍵作用。盡管有些血管床的舒張受到膽堿能調(diào)節(jié)，但是相較于心臟方面，副交感神經(jīng)系統(tǒng)對血管的調(diào)節(jié)幾乎可以忽略。
調(diào)節(jié)方式包括短時調(diào)節(jié)和長期調(diào)節(jié)。短時調(diào)節(jié)是一種反饋機(jī)制，血壓剛開始下降時，即能迅速刺激頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器，使這些區(qū)域發(fā)放到血管運動中樞的抑制性沖動的頻率和速率減少，反射性地使腎上腺素能交感神經(jīng)興奮性增高，釋放到血液中的去甲腎上腺素量增多，作用于周圍血管和心臟，導(dǎo)致小動脈收縮和心率增快，從而導(dǎo)致血壓升高。長期調(diào)節(jié)涉及其他方面，主要是腎臟分泌一些激素，包括腎素、血管緊張素等。
直立姿勢的病理生理
人體直立時受重力影響，約有 500 ml 的血液淤積橫膈以下，回心血量減少。導(dǎo)致中心血壓快速下降，隨之心室負(fù)荷、每搏輸出量、平均血壓下降。血管系統(tǒng)方面，壓力和姿勢無關(guān)，起調(diào)節(jié)作用的是靜脈流體壓參考點（HIP）。
人體內(nèi)，靜脈 HIP 大約位于橫膈水平，而動脈 HIP 位于接近于左心室水平。靜脈 HIP 是動態(tài)的，受靜脈容受性和肌肉活動的影響顯著。
站立時下肢肌肉收縮，在靜脈瓣的共同作用下，產(chǎn)生單向間斷血流，此時靜脈 HIP 向右心房移動。呼吸也會增加靜脈回流。
因為深吸氣會導(dǎo)致胸腔壓力下降、腹壓升高，這降低了由于壓縮導(dǎo)致的迫髂、股靜脈逆流。站立時迅速激活神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，保證重要器官的灌注。交感神經(jīng)系統(tǒng)主要由機(jī)械感受器調(diào)節(jié)，較少受化學(xué)感受器調(diào)節(jié)。
動脈壓力感受器（高壓感受器）位于頸動脈竇和主動脈弓，壓力感受器感受沖動，頸動脈竇的壓力感受器將沖動沿著舌咽神經(jīng)傳遞至延髓舒縮中樞；主動脈弓的壓力感受器將沖動沿著迷走神經(jīng)傳入腦干舒縮中樞，后者主要位于孤束核。
在心臟方面，血管舒縮中樞反饋回來的信號沿著迷走神經(jīng)傳遞至竇房結(jié)，竇房結(jié)受到相應(yīng)刺激后發(fā)生相應(yīng)改變。舒縮中樞然后將部分信號傳遞至下丘腦，下丘腦產(chǎn)生相應(yīng)信號再經(jīng)脊髓傳遞，經(jīng)過交感節(jié)前神經(jīng)纖維傳遞至心肌。血管方面，沿脊神經(jīng)下傳的信號經(jīng)過交感節(jié)后神經(jīng)纖維傳遞至血管，血管張力發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)變。見圖 1 。
圖 1 ：血流變化的心腦反射通路，主要通過心率和血管張力來實現(xiàn)代償
心肺壓力感受器（其實是一種容量感受器）主要位于大靜脈和心腔內(nèi)，維持中心大靜脈的血壓水平，但是對直立性血壓的調(diào)節(jié)作用不大。 還有局部其他反射：站立時，小動靜脈之間的軸突反射導(dǎo)致供應(yīng)肌肉，皮膚，脂肪組織的動脈收縮，從而使四肢血管阻力增加一半。
這樣直立時心排血量和中心血容量減少了約 15%-20%。站立 30 分鐘以上，毛細(xì)血管間的滲透也會導(dǎo)致血容量減少 10%。持續(xù)站立也會導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的變化，例如會激活 RAAS 系統(tǒng)，當(dāng)然個體之間的存在顯著差異。
當(dāng)然上述最重要的是頸動脈竇壓力感受器, 導(dǎo)致外周血管阻力增加。所有這些變化會導(dǎo)致機(jī)體難以維持一定水平的血壓，以至于血壓過低，導(dǎo)致腦部組織灌注不足。
直立不耐受綜合征
直立不耐受綜合征指的是直立狀態(tài)下出現(xiàn)不同程度的自主神經(jīng)紊亂。歐洲 2011 年的指南把這種不耐受分為 3 類：1）直立性低血壓；2）神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥（反射性暈厥）；3）體位性心動過速綜合征。
直立性低血壓的病因
直立性低血壓一般被分為原發(fā)性和繼發(fā)性，還可以進(jìn)一步分為急性或者慢性，見圖 2?？紤]病理生理過程，可分為結(jié)構(gòu)性（神經(jīng)性）或者功能性（非神經(jīng)性）原因造成的自主神經(jīng)功能紊亂。
神經(jīng)源性 OH 是原發(fā)性神經(jīng)退行性病變例如單純性自主神經(jīng)衰竭、多器官萎縮、帕金森疾病，或者繼發(fā)性性神經(jīng)病變例如糖尿病神經(jīng)病變、淀粉樣變、急進(jìn)性腎衰竭的主要表現(xiàn)。
圖 2：直立性低血壓的原發(fā)性和繼發(fā)性病因
對自主神經(jīng)系統(tǒng)造成功能性損害的其他因素包括使用血管舒張藥物、三環(huán)抗抑郁藥物、利尿劑、化療藥物，導(dǎo)致循環(huán)血量的相對或者絕對減少，靜脈瘀滯，心力衰竭。
OH 的臨床表現(xiàn)
可能會引發(fā)腦供血不足的癥狀和體征，包括惡心、疲勞、頭暈、眩暈、衣領(lǐng)緊縮感、視覺模糊，最嚴(yán)重導(dǎo)致暈厥?；颊呤欠裼邪Y狀取決于血壓下降的程度和速率。
大部分 OH 患者無癥狀，或者僅有某些非特異性癥狀，導(dǎo)致大部分病人難以明確診斷。OH 患者也可能表現(xiàn)為直立位血壓升高，血壓波動大、或者因為一些藥物或者體位變化出現(xiàn)異常表現(xiàn)。
早晨醒來癥狀明顯或者較重, 誘發(fā)加重的因素通常包括靜脈瘀滯和脫水、發(fā)熱、飲酒、排尿、運動后等。同時, 自主神經(jīng)衰竭的患者更容易餐后低血壓, 特別是暴飲暴食富含碳水化合物的食物之后, 胃擴(kuò)張導(dǎo)致血管活性腸肽釋放，血液瘀滯于內(nèi)臟血池。
夜間多尿患者，因為夜間平臥后外周血液流向中心，加快了尿鈉的排泄。因此，一夜之后患者容易出現(xiàn)血容量減少，導(dǎo)致清晨出現(xiàn)低血壓。
OH 的臨床分類
根據(jù) OH 特點分為三類：經(jīng)典 OH，延遲 OH，和即刻 OH。
1. 經(jīng)典 OH
經(jīng)典 OH（見圖 3A）定義為直立或者至少 60 度的體位改變實驗， 30-180 秒內(nèi)收縮壓下降至少 20 mmHg 和/或舒張壓下降至少 10 mmHg。對于仰臥位高血壓患者，直立或者至少 60 度的體位改變實驗后，收縮壓下降至少 30 mmHg 更能說明問題。
盡管和神經(jīng)源性 OH 類似，但是經(jīng)典 OH 的癥狀一般和自主神經(jīng)衰竭不同，對經(jīng)典 OH 患者行嚴(yán)格的神經(jīng)系統(tǒng)評估，近 1/3 的患者沒有明確病因。
圖 3A：上圖表示血壓變化，下圖表示心率變化。紅色箭頭值得是發(fā)生暈厥的時間。本例患者是 52 歲中年女性，患者在人體直立實驗（HUT）后出現(xiàn)經(jīng)典 OH 和反射性暈厥。
不能明確結(jié)構(gòu)性病變時，我們考慮為特發(fā)性 OH。最近的研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性活動可能通過對抗腎上腺和毒蕈堿受體加重血管收縮，加重 OH 患者癥狀，這一結(jié)果尚需進(jìn)一步驗證。經(jīng)典 OH 主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)衰竭，導(dǎo)致直立位早期的血管反應(yīng)。
2. 延遲 OH
延遲 OH（見圖 3B）指得是直立位時代償機(jī)制逐漸被損害，導(dǎo)致動脈壓在 3-45 分鐘內(nèi)緩慢進(jìn)行性下降（血壓下降超過 20/10 mmHg 或者高血壓患者血壓下降超過 30/15 mmHg）。
一般和交感腎上腺素功能異常有關(guān)，代償反射的損害程度和年齡相關(guān)，通常見于老年患者。表明延遲 OH 的損害比早期自主神經(jīng)衰竭較輕。 和神經(jīng)反射性暈厥相比，延遲性 OH 缺乏心動過緩或者停搏癥狀，但是臨床上常常遇到兩病同時存在的情況。
圖 3B：圖 3B 表示血壓變化，下圖表示心率變化。紅色箭頭指的是發(fā)生暈厥的時間。本例患者是 74 歲老年女性，患者在人體直立實驗（HUT）后出遲 OH 和暈現(xiàn)延厥。
3. 即刻 OH
和經(jīng)典型 OH 與延遲 OH 相比，即刻 OH 指得是直立 30 秒內(nèi)短暫的血壓下降（收縮壓下降超過 40 mmHg 和/或舒張壓下降超過 20 mmHg）。即刻 OH 也可能會引發(fā)暈厥，且這種暈厥和治理后血壓短暫迅速下降有關(guān)，也可和突然站立有關(guān)。
而慢慢站立時造成的血壓下降幅度和速度都比較小，通常這種情況下都不會產(chǎn)生癥狀。即刻 OH 和靜脈回流立即減少造成神經(jīng)性代償擴(kuò)張靜脈有關(guān)。即刻 OH 的診斷比較困難，且必須經(jīng)過人體直立實驗和持續(xù)血壓監(jiān)測才能確診。
流行病學(xué)和預(yù)后
OH 一般和神經(jīng)退行性變有關(guān)，常見于老年患者和慢性心衰患者。但是高血壓和糖尿病患者也經(jīng)常發(fā)生。既往研究顯示患病率處于 6%-35% 之間。和年齡，合并癥相關(guān)，和血壓升高的程度強(qiáng)烈相關(guān)。腎衰、自身免疫性疾病患者中 OH 的發(fā)病率比一般人群高很多。
越來越多的證據(jù)表明姿勢相關(guān)血壓比動態(tài)血壓更能預(yù)測全因死亡率和心血管事件?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，OH 會增加主要心腦血管事件發(fā)生率。有研究指出 65 歲以下 OH 患者和心腦血管事件發(fā)生率強(qiáng)相關(guān)。
ASIC 研究組的結(jié)果也支持這一結(jié)論，但是這種相關(guān)性隨著年齡增加而下降。瑞典 Malmo 預(yù)防工程的研究結(jié)果表明 42 歲以下 OH 患者的心血管死亡率是普通人的兩倍。
OH 患者出現(xiàn)的血壓變異和直立位高血壓，可能會使后負(fù)荷增加，導(dǎo)致持續(xù)的器官損害，例如心室肥大、腎功能下降，導(dǎo)致左室收縮功能下降以及其他事件。還有研究表明，睡眠呼吸暫停和高血壓會導(dǎo)致房顫發(fā)生率增加，這樣心血管栓塞導(dǎo)致卒中的發(fā)生率會增加。
診斷
OH 的診斷應(yīng)該基于這樣的原則：直立、突然站立或者人體直立實驗過程中血壓持續(xù)顯著下降。人體直立實驗需在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。人體直立實驗通常在疑診 OH 的情況下進(jìn)行，比如直立癥狀、難以解釋的暈厥或者跌倒。
但是人群中很多 OH 患者并無癥狀。OH 的患病率和年齡強(qiáng)烈相關(guān)，70 歲以上患者可達(dá) 1/3。這個年齡段的患者我們建議常規(guī)行人體直立實驗。
而 70 歲以下的患者應(yīng)該在有強(qiáng)烈證據(jù)表明 OH 的情況下行人體直立實驗。具體見圖 4。最好是心血管專家和神經(jīng)病學(xué)專家共同參與診治。仍不能確診是應(yīng)請教其他領(lǐng)域比如內(nèi)分泌方面的專家。
圖 4：建議的診斷流程
對于有癥狀的患者，應(yīng)該在心血管自主神經(jīng)方面的專家指導(dǎo)下至少行人體直立實驗和動態(tài)血壓監(jiān)測。OH 患者的治療應(yīng)該根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率來管理。我么可以利用一些工具來幫助我們對癥狀進(jìn)行分級，具體見圖 5。
圖 5：癥狀分級
治療
1. 宣傳教育
患者的宣教是治療 OH 的核心。患者理解直立過程中可能出現(xiàn)的問題是非常重要的，這樣患者就可以避免潛在的暈厥和其他癥狀。可以在患者行人體直立實驗的過程中對患者宣教，這樣患者對整個過程會比較容易理解。
2. 彈力襪或者腹部繃帶
患者癥狀（III-IV 級）顯著時，患者宣教和藥物治療已經(jīng)對病情沒有什么改善，尤其當(dāng)直立后收縮壓迅速降至 90 mmHg, 靜脈瘀滯現(xiàn)象顯著，這時候應(yīng)用彈力襪或者腹部繃帶很有效。
肢體和腹部加壓可改善 40% 患者的直立不耐受癥狀。建議下肢加壓 30-50 mmHg，腹部加壓 20-30 mmHg。退步加壓不如腹部加壓效果明顯，因為靜脈瘀滯情況腹部比下肢嚴(yán)重得多。
此法主要的缺點是穿戴不方便，對老年和殘疾患者尤其不方便，夏天就更難以堅持。 但是該方法易于接受，隨時隨地都可以使用。
3. 藥物治療
盡管非藥物治療可以一定程度上起效，但是大部分 III-IV 級患者癥狀嚴(yán)重、持久，需要抗低血壓藥物治療。盡管大多數(shù)藥物受到質(zhì)疑，已經(jīng)有研究證明屈昔多巴（droxidopa）和米多君（midodrine）能收到確切療效。
有研究報道米多君能夠增加加壓療法的效果。目前兩種藥物均建議白天服用，避免臥位高血壓，因為兩種藥物的半衰期均為 3 小時。
1）屈昔多巴
研究表明屈昔多巴能夠改善神經(jīng)源性 OH ，對癥狀和站立位血壓均有影響（大約能增加 10 mmHg）。然而，長期療效尚待考證。屈昔多巴其實劑量一般為一天 3 次，每次 100 毫克（醒來時、一天中間、晚上睡前至少 3 小時。例如， 7 點、13 點、19 點）。
應(yīng)該逐漸加量直至癥狀緩解，最大劑量可加至每次 600 毫克，每天三次。典型副反應(yīng)包括頭痛、眩暈、惡心、和高血壓（發(fā)生率為 5%-10%）。
2）米多君
米多君對輕到中度 OH 有效。該藥物可改善直立不耐受，且沒有用明顯副反應(yīng)。平均下來，服藥后 1 小時即可升高收縮壓 10-15 mmHg。米多君和屈昔多巴一樣起始劑量每次 5 毫克，每天 3 次。逐漸加量至每次 10 毫克，每天 3 次。
3）氟氫可的松
氟氫可的松可以增加 α 受體敏感性，可以和血管收縮劑聯(lián)用。通常使用 0.1 毫克每天，最大劑量不超過 0.3 毫克。典型副作用為局部水腫，包括肺水腫和腹水。還可見高血壓和低血鉀。因此心衰、腎衰竭、或者高血壓時使用氟氫可的松的禁忌證。
4）吡啶斯的明
是抗膽堿脂酶藥物，建議用于神經(jīng)源性 OH，使用后血壓上升幅度小。每次 30-60 毫克，每天 2-3 次。
5）其他
患有心臟病或者高血壓的患者用藥需謹(jǐn)慎。應(yīng)該選擇藥物達(dá)峰時間為 2-6 小時，避免使用半衰期超過 12 小時的藥物。
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