嚴(yán)重感染和感染性休克是全身性感染導(dǎo)致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征, 病死率高達(dá)30 % ～70 % , 是ICU 中導(dǎo)致重癥患者死亡的主要原因。近年來廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用, 使多藥耐藥( MDR) 陰性菌所致的嚴(yán)重感染明顯增加, 成為威脅重癥患者的主要?dú)⑹帧榇?/span>, 探索規(guī)范而有效的治療手段, 實(shí)屬當(dāng)務(wù)之急。
1 MDR 革蘭氏陰性菌嚴(yán)重感染形勢嚴(yán)峻
MDR 革蘭氏陰性菌成為ICU 重癥感染越來越嚴(yán)峻的問題, 同時(shí)也是醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔感染和尿路感染的常見致病菌。流行病學(xué)調(diào)查顯示,ICU 重癥感染中革蘭陰性菌所致感染高達(dá)70 %。一般認(rèn)為腸桿菌科細(xì)菌是ICU 醫(yī)院感染最常見的致病菌, 但調(diào)查顯示MDR 革蘭氏陰性菌的檢出率顯著升高, 主要包括銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬( 鮑曼不動(dòng)桿菌) 、產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶( ESBL) 和耐碳青霉烯類的腸桿菌科細(xì)菌等。
MDR 銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌和腸桿菌在醫(yī)院獲得性肺炎中占有極其重要的地位。根據(jù)美國國家醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)( NNIS) 的資料, 在1986年到2003 年ICU 醫(yī)院感染中, 不動(dòng)桿菌的比例顯著增加, 而且耐藥性也明顯增加。最近, 針對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的調(diào)查則顯示, 銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率26 .4 % , 而鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率更高達(dá)36 .8 %。希臘的調(diào)查顯示ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率甚至高達(dá)85 % 。更為嚴(yán)重的是, 近年來出現(xiàn)對(duì)多粘菌素耐藥的不動(dòng)桿菌。MDR 革蘭氏陰性菌導(dǎo)致重癥患者治療困難, 住院時(shí)間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加, 病死率明顯增加。有研究對(duì)MDR 革蘭氏陰性菌的可歸因病死率( attributable mortality) 進(jìn)行分析, 顯示MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致ICU 重癥患者的病死率增加10% ～43 % 。因此,MRD 革蘭陰性菌嚴(yán)重感染的形勢異常嚴(yán)峻, 應(yīng)引起廣泛的關(guān)注和重視。
2 MDR 革蘭氏陰性菌嚴(yán)重感染的治療困境
鑒于MDR 革蘭氏陰性菌所致嚴(yán)重感染的高患病率和病死率, 早期有效的抗菌藥物治療就具有特別重要的意義; 然而, 早期有效的治療需要依賴對(duì)MDR 革蘭氏陰性菌的準(zhǔn)確判斷。實(shí)際上, 早在2005年, 美國胸科協(xié)會(huì)( ATS) 和美國感染病協(xié)會(huì)( IDSA)HAP 的指南就提出, 對(duì)于存在MDR 相關(guān)高危因素的患者, 需要經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗生素治療, 以確?？垢腥局委煹寞熜?/span>, 并根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查提出了判斷MDR 病原菌的依據(jù)。主要依據(jù)包括:( 1) 先前90 d 內(nèi)接受過抗菌藥物治療;( 2) 住院超過5 d ;( 3)社區(qū)或醫(yī)院特殊病房中存在高發(fā)細(xì)菌耐藥;( 4) 存在衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎( HCAP) 的危險(xiǎn)因素;( 5) 存在免疫抑制性疾病和( 或) 在使用免疫抑制劑治療。根據(jù)這些依據(jù)有可能實(shí)現(xiàn)MDR 細(xì)菌感染的早期診斷和治療。遵照ATS 指南來判讀重癥患者是否具有MDR 細(xì)菌的危險(xiǎn)因素, 指導(dǎo)早期選擇廣譜抗菌藥物, 能夠使重癥感染患者機(jī)械通氣時(shí)間和ICU 住院時(shí)間縮短, 并能改善預(yù)后。
一般情況下,ICU 重癥患者都具備MDR 細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素, 但并非所有ICU 重癥患者的感染都是MDR 細(xì)菌引起, 廣譜抗生素的過度使用, 必然導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥率進(jìn)一步升高。
近期的一項(xiàng)針對(duì)ATS 指南對(duì)MDR 細(xì)菌預(yù)測準(zhǔn)確性的前瞻觀察研究顯示, 應(yīng)用ATS 標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測MDR感染的陰性預(yù)測值高達(dá)96 % , 而陽性預(yù)測值僅18 %。提示無MDR 危險(xiǎn)因素的患者大多不存在MDR 細(xì)菌感染, 無需應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療; 而存在MDR 危險(xiǎn)因素的患者僅有少部分為MDR 細(xì)菌感染, 需要接受廣譜抗菌藥物治療。也就是說, 多數(shù)無需應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療的患者, 卻接受了廣譜抗菌藥物治療, 必將導(dǎo)致細(xì)菌耐藥增加, 使MDR 細(xì)菌感染無藥可治的危機(jī)日益臨近。
3 MDR 革蘭氏陰性菌嚴(yán)重感染的對(duì)策
正確評(píng)估和防治MDR 細(xì)菌嚴(yán)重感染具有重要意義。在ATS/ IDSA 指南的基礎(chǔ)上, 首先在評(píng)估重癥患者是否存在MDR 危險(xiǎn)因素的同時(shí), 應(yīng)積極進(jìn)行MDR 細(xì)菌的監(jiān)測和篩查, 了解MDR 預(yù)測的陽性預(yù)期值; 其次, 需努力鑒別細(xì)菌感染與定植; 最后,實(shí)施早期經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí), 需要療效評(píng)估和微生物學(xué)檢測, 盡早轉(zhuǎn)為目標(biāo)性治療, 實(shí)現(xiàn)降階梯治療,從而避免盲目地執(zhí)行指南而過度使用廣譜抗菌藥物。
3 .1 積極細(xì)菌篩查, 明確MDR 細(xì)菌的流行情況
對(duì)于ICU 嚴(yán)重感染患者, 無論是否存在MDR 高危因素, 均需盡早進(jìn)行細(xì)菌篩查, 以指導(dǎo)后期防治。ICU 患者常存在MDR 細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素, 為MDR感染的高危人群。Nseir等報(bào)道, 檢測新入ICU 患者的鼻前庭、直腸拭子和氣道分泌物, 有64 % 患者存在MDR 危險(xiǎn)因素, 但僅13 % 患者入ICU 時(shí)篩查出MDR。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院ICU 也進(jìn)行了患者鼻前庭的細(xì)菌篩查, 通過中期總結(jié)發(fā)現(xiàn),MDR 篩出率較國外研究明顯增加, 高達(dá)60 % 。因此, 盡早進(jìn)行細(xì)菌篩查可掌握當(dāng)前當(dāng)?shù)氐募?xì)菌流行病學(xué), 從而指導(dǎo)后期防治。
3 .2 努力鑒別感染和定植
對(duì)于早期篩查出MDR 細(xì)菌的患者, 鑒別感染和定植非常困難。多數(shù)ICU 患者存在MDR 感染的危險(xiǎn)因素, 如近期住院、應(yīng)用抗生素治療或長期居住于護(hù)理機(jī)構(gòu)等, 此時(shí)應(yīng)用微生物學(xué)結(jié)果聯(lián)合感染相關(guān)生物標(biāo)記物, 有可能幫助鑒別感染和定植。
留取下呼吸道分泌物并進(jìn)行定量培養(yǎng), 有助于明確診斷重癥肺炎, 并排除定植。細(xì)菌定量培養(yǎng)超過閾值者可考慮為感染, 低于閾值則為定植或污染。保護(hù)性肺毛刷( PSB) 分泌物定量培養(yǎng)細(xì)菌菌落數(shù)> 103 cfu/ mL 為肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn), 支氣管肺泡灌洗( BAL)分泌物定量培養(yǎng)需高于104 cfu/ mL, 而直接氣管抽吸(trachealaspirates ,TA) 分泌物培養(yǎng)以>106 cfu/ mL 為診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然, 定量培養(yǎng)技術(shù)復(fù)雜, 耗時(shí)較長, 限制了其臨床應(yīng)用。下呼吸道分泌物涂片也有助于鑒別定植和感染, 而且操作簡單。一般認(rèn)為, 對(duì)于合格的下呼吸道標(biāo)本, 若發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)菌的白細(xì)胞達(dá)到2 % ～5% , 則提示存在細(xì)菌感染。
在微生物學(xué)診斷的基礎(chǔ)上, 聯(lián)合監(jiān)測感染相關(guān)生物標(biāo)記物有助于判斷感染或定植。降鈣素原( PCT) 是全身感染時(shí)炎癥因子產(chǎn)生過程中的中間產(chǎn)物, 當(dāng)血漿質(zhì)量濃度達(dá)0 .25 ～0 .5 mg/ L 時(shí)可作為開始抗菌藥物治療的標(biāo)準(zhǔn), 而治療過程中, 若PCT 降低, 低于該水平, 則可考慮停用抗生素。另外, 可應(yīng)用支氣管肺泡灌洗( BAL) 液中髓樣細(xì)胞表達(dá)的可溶性觸發(fā)受體Ⅰ( sTREM- Ⅰ) 診斷細(xì)菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎( VAP) , 有報(bào)道認(rèn)為這比臨床肺部感染評(píng)分和PCT 更準(zhǔn)確。當(dāng)BAL 液中sTREM-I 質(zhì)量濃度大于200 pg/ mL 時(shí), 其診斷VAP 的靈敏度為74 % ,特異度88 % 。
3 .3 早期經(jīng)驗(yàn)性治療
對(duì)于確診為重癥感染的患者,早期廣譜的抗菌藥物治療能夠明顯降低病死率。經(jīng)驗(yàn)性治療是根據(jù)患者來源、感染部位、以往抗菌藥物治療情況及當(dāng)?shù)丶?xì)菌的流行病學(xué)而選擇抗菌藥物進(jìn)行治療。確診為嚴(yán)重感染或感染性休克的ICU 患者, 應(yīng)立即留取標(biāo)本, 并在1 h 內(nèi)給予抗菌藥物治療, 且抗菌藥物應(yīng)盡量覆蓋可能的致病菌。若早期經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇不恰當(dāng), 不能覆蓋致病菌, 則重癥感染的病死率會(huì)明顯升高。
3 .4 盡快目標(biāo)性抗菌治療
應(yīng)用抗菌藥物2 ～3 d 后, 需根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和臨床反應(yīng)評(píng)估療效, 盡快轉(zhuǎn)為目標(biāo)性抗菌治療。培養(yǎng)和耐藥性試驗(yàn)是抗菌藥物目標(biāo)性應(yīng)用的基礎(chǔ), 而標(biāo)本的正確及時(shí)反復(fù)送檢是獲得正確細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果的前提。ICU 患者病情危重, 嚴(yán)重感染早期微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果常為陰性或?yàn)槎嗨幠退幖?xì)菌, 根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感有效的抗菌藥物十分困難。
3 .5 MDR 革蘭氏陰性菌治療藥物的選擇
近年來,MDR 不動(dòng)桿菌所致肺炎逐年增加,且有碳青霉烯、甚至多粘菌素耐藥株產(chǎn)生, 治療極其困難。常用治療不動(dòng)桿菌的抗生素包括碳青霉烯類、氨基糖苷類和多粘菌素。不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的敏感性不一, 波動(dòng)于32 % ～90 % , 且亞胺培南和美羅培南對(duì)不動(dòng)桿菌的敏感性不等同,應(yīng)根據(jù)抗生素的敏感性結(jié)果, 決定抗生素的選擇。吸入性妥布霉素作為FDA 唯一批準(zhǔn)的治療肺纖維化感染的氨基糖苷類藥物, 對(duì)于治療不動(dòng)桿菌也有一定效果。多粘菌素治療MDR 不動(dòng)桿菌的敏感性在55 % 以上。另有研究顯示, 應(yīng)用氨芐西林/ 舒巴坦或聯(lián)合碳青霉烯類治療MDR 不動(dòng)桿菌, 可改善患者預(yù)后, 降低病死率, 但舒巴坦應(yīng)用的最佳劑量目前仍不清楚。
總之,MDR 革蘭氏陰性菌已經(jīng)成為ICU重癥感染的主要致病菌, 也是導(dǎo)致重癥感染患者死亡的主要致病菌。面對(duì)目前MDR 革蘭氏陰性菌感染診斷和治療的困境, 積極MDR 危險(xiǎn)因素評(píng)估和MDR 細(xì)菌的篩查, 努力鑒別細(xì)菌感染與定植, 實(shí)施早期經(jīng)驗(yàn)性治療。根據(jù)療效和微生物學(xué)檢測, 盡早轉(zhuǎn)為目標(biāo)性治療, 實(shí)現(xiàn)降階梯治療, 才有可能改善重癥感染患者預(yù)后并避免MDR 細(xì)菌耐藥率不斷攀升。
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