呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）指的是機(jī)械通氣48小時(shí)后發(fā)生的肺炎，是ICU最常見的獲得性感染，發(fā)病率在5-40%之間不等。VAP會(huì)延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間，是病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；據(jù)統(tǒng)計(jì)，伴有VAP的危重病人粗病死率是30-70%，而由VAP導(dǎo)致死亡的概率大概是10%。一旦考慮VAP，就必須要盡快尋找致病菌。VAP患者需要留取痰培養(yǎng)，但如何取樣仍有爭(zhēng)議。
微生物診斷技術(shù)的改良會(huì)改變VAP診療模式，值得我們期待。預(yù)防VAP的手段多種多樣，但效果具有爭(zhēng)議。包含多種措施的bundle策略能夠改善預(yù)后，但這仍需進(jìn)一步研究來明確。減少機(jī)械通氣時(shí)間、盡早拔管是預(yù)防VAP的基礎(chǔ)。
對(duì)于大多數(shù)VAP病人來說，治療期限應(yīng)當(dāng)限定在7天之內(nèi)。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)每天評(píng)估病人病情，一旦藥敏結(jié)果回報(bào)，就要依據(jù)藥敏結(jié)果轉(zhuǎn)為針對(duì)性抗感染治療。如果培養(yǎng)陰性，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮停用抗生素。
介紹
VAP指的是機(jī)械通氣48h后出現(xiàn)的肺實(shí)質(zhì)感染，是ICU獲得性感染，是目前機(jī)械通氣患者最常見的感染之一。目前VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議。VAP大大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文嘗試闡述VAP的流行病學(xué)、診斷、預(yù)防、治療。本文沒有討論呼吸機(jī)相關(guān)的支氣管炎。鑒于管理水平、病人類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，VAP發(fā)病率波動(dòng)很大，在5%-40%之間。北美VAP發(fā)病率很低，為1-2.5例/1000機(jī)械通氣天數(shù)，歐洲發(fā)病率非常高，可達(dá)18.3例/1000機(jī)械通氣天數(shù)。VAP常常發(fā)生在機(jī)械通氣的5-9天。據(jù)調(diào)查，近15年來，VAP發(fā)病率逐步降低。有研究發(fā)現(xiàn)VAP粗略的發(fā)病率已經(jīng)變?yōu)?0%左右。腫瘤患者VAP發(fā)病率較高，可達(dá)24.5例/1000機(jī)械通氣天數(shù)。外傷病人其次，為17.8例/1000機(jī)械通氣天數(shù)，這可能和外傷引起免疫反應(yīng)異常、昏迷患者更容易誤吸以及本身伴有肺挫裂傷有關(guān)。COPD患者因?yàn)榧∪饬α枯^弱（導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)）、微誤吸、細(xì)菌定植、機(jī)體免疫紊亂等因素，也具有較高的VAP發(fā)生率。ARDS患者VAP發(fā)生率約為29%，如果接受ECMO治療，VAP發(fā)病率可增高至35%。年齡和VAP發(fā)生率之間并無顯著關(guān)聯(lián)。男性病人較女性病人更容易出現(xiàn)VAP?；A(chǔ)疾病狀態(tài)（是否有基礎(chǔ)疾病比如COPD）和疾病嚴(yán)重程度和VAP關(guān)聯(lián)更密切。首先，VAP會(huì)延長(zhǎng)機(jī)械通氣天數(shù)和ICU住院時(shí)間。其次，VAP會(huì)不會(huì)增加病死率呢？目前相關(guān)研究結(jié)果各異。因?yàn)椴煌∪双@得VAP的風(fēng)險(xiǎn)不同、機(jī)械通氣天數(shù)不同，計(jì)算VAP導(dǎo)致的病死率非常麻煩，偏倚較大。依據(jù)不同的算法，病死率會(huì)有所不同。有研究顯示其導(dǎo)致的全因病死率可高達(dá)50%。法國(guó)的一個(gè)研究表示，VAP導(dǎo)致的病死率實(shí)際上非常低，30天病死率可以低至1%，60天病死率可以低至1.5%。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者如果患有VAP那么病死率是41.8%，如果沒有患有AVP那么病死率是30.7%，但當(dāng)調(diào)整算法之后，他們發(fā)現(xiàn)VAP并不增加病死率。一項(xiàng)前瞻性RCT研究顯示，在所有病種中VAP引起的病死率為9%。通過meta分析綜合計(jì)算，VAP致死率為13%，而且外科ICU、APACHE-II評(píng)分在20-29的、SAPS 2評(píng)分在35-58的患者，病死率更高。外傷患者、疾病較輕的患者、內(nèi)科疾病患者VAP病死率較低。多重耐藥菌引起的VAP病死率比普通細(xì)菌要高。總結(jié)來講，VAP會(huì)增加機(jī)械通氣天數(shù)、延長(zhǎng)住院時(shí)間，但病死率是否增加取決于患者疾病嚴(yán)重程度、病種類型、細(xì)菌種類、計(jì)算方法等諸多情況。VAP的病原微生物
引起VAP的病原微生物多種多樣，受到諸多因素影響，比如：機(jī)械通氣時(shí)間、ICU滯留時(shí)間、住院時(shí)間、抗生素暴露情況、當(dāng)?shù)豂CU情況、當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)等。引起VAP常見的革蘭氏陰性菌包括：銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌菌屬。金黃色葡萄球菌是VAP最常見的革蘭氏陽性菌。厭氧菌所致的VAP比較罕見。根據(jù)VAP出現(xiàn)的時(shí)間，可以分為早發(fā)型VAP和遲發(fā)型VAP。早發(fā)型VAP指的是住院2天之后、5天之內(nèi)發(fā)生的VAP。這部分患者往往沒有接受抗生素治療、沒有基礎(chǔ)疾病，他們的VAP的病原菌多是非耐藥菌，比如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感的金葡菌、敏感的腸桿菌（大腸桿菌、肺克、粘致沙雷、變形桿菌）。晚發(fā)型的VAP指的是住院5天之后出現(xiàn)的VAP（≥5天）。晚發(fā)型VAP和高危因素患者的VAP（長(zhǎng)期抗生素暴露、免疫力低下、長(zhǎng)期住院、導(dǎo)管較多等）常常會(huì)是多重耐藥菌感染（MDR）。有一些早發(fā)型VAP患者也會(huì)是多重耐藥菌感染，這時(shí)候他們往往在住院前的90天內(nèi)接受了抗生素治療。MDR感染的危險(xiǎn)因素還有：MDR感染或定植病史、腎臟替代、感染性休克、ARDS等。如果當(dāng)?shù)厝菀壮霈F(xiàn)MDR，那么當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境也應(yīng)當(dāng)被當(dāng)作是一個(gè)危險(xiǎn)因素。目前，腸桿菌科有很多都會(huì)產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）或/和AmpC酶，對(duì)三代、四代頭孢耐藥。而且，越來越多的腸桿菌科產(chǎn)碳青霉烯酶。病原微生物中，銅綠假單胞菌的比例在升高。導(dǎo)致VAP的鮑曼不動(dòng)桿菌中有二分之一到三分之二是耐碳青霉烯的。隨著多粘菌素使用越來越廣，其耐藥性也在增加。而且，VAP可以由多種病原菌引起，使得治療非常困難、復(fù)雜。一般來講，真菌很少引起VAP。引起VAP的真菌中，白假絲酵母菌最為常見，其定植在下呼吸道會(huì)影響27%的機(jī)械通氣患者，使得這部分患者更容易出現(xiàn)細(xì)菌感，但這仍需進(jìn)一步的論證。曲霉中的煙曲霉也有可能會(huì)引起晚發(fā)型VAP，尤其是對(duì)于那些有流感病史的患者。此外，一些病毒比如流感病毒、呼吸道合胞病毒等，也可以引起VAP。單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒在免疫功能健全、免疫功能受損的患者身上都可以引起病毒性肺炎。單純皰疹病毒比例可高達(dá)21%，巨細(xì)胞病毒比例在20-30%之間（尤其是對(duì)于那些多器官功能障礙、ICU住院超長(zhǎng)的患者來說，比例會(huì)進(jìn)一步增加）。如果反復(fù)培養(yǎng)陰性但臨床癥狀仍舊惡化，就要考慮病毒感染可能。VAP的發(fā)病機(jī)制
VAP的機(jī)制主要有:1.口咽部微生物遷徙入肺；2.含有微生物的胃液誤吸；3.吸入含有微生物的顆粒物；4.遠(yuǎn)處感染灶的遷徙如血流感染入肺。VAP的診斷
VAP的診斷需要基于兩個(gè)方面：1.病史（機(jī)械通氣48小時(shí)以上，具備危險(xiǎn)因素）、體格檢查、X線；2.明確感染的病原微生物。VAP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)有炎癥反應(yīng)和肺活檢組織培養(yǎng)微生物陽性，但次標(biāo)準(zhǔn)臨床難以實(shí)現(xiàn)，臨床上更多的是采用臨床診斷。臨床診斷VAP需要考慮以下3點(diǎn)：1.臨床懷疑VAP；2.出現(xiàn)新發(fā)的或進(jìn)展性的、持續(xù)性的影像學(xué)改變；3.下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽性。也就是說，臨床診斷VAP需要首先尋找支持證據(jù)，懷疑患者是否有VAP。一些臨床表現(xiàn)可以用來佐證VAP，比如：發(fā)熱、白細(xì)胞升高、氧合下降，但僅僅具備這些是不足夠的。一些評(píng)分系統(tǒng)可以用來提高VAP診斷的準(zhǔn)確性，最常用的就是CPIS評(píng)分（Clinical Pulmonary Infection Score，臨床肺部感染評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)），它包含6個(gè)方面：體溫、白細(xì)胞、氣道分泌物、氧合、影像學(xué)和氣道分泌物培養(yǎng)；如果患者評(píng)分＞6分，那么就要考慮存在VAP。有人將CPIS評(píng)分簡(jiǎn)化，僅僅包括：體溫、白細(xì)胞、氣道分泌物、氧合指數(shù)和X線表現(xiàn)，如果評(píng)分≥5分，就考慮VAP。但是需要知道的是，這個(gè)評(píng)分特異性不高，研究顯示，使用這個(gè)評(píng)分診斷VAP會(huì)增加抗生素的使用劑量，因此指南不再推薦使用這個(gè)評(píng)分。想要診斷VAP，至少需要懷疑患者存在感染，那么患者就至少需要滿足以下條件中的2個(gè)：新發(fā)的發(fā)熱、氣道膿性分泌物、白細(xì)胞增多或減少、分鐘通氣量增加、氧合指數(shù)下降、需要血管活藥物維持血壓。這些癥狀其實(shí)也不典型，肺水腫、肺挫裂傷、肺出血、痰液堵塞、肺不張、肺血栓等也會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。其次，影像學(xué)上需要有改變。幾乎所有的VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)都會(huì)包含影像學(xué)改變，也就是新發(fā)或進(jìn)展性、持續(xù)性的肺滲出性改變，但需要知道的是X線既不敏感也不特異，相比之下，CT的敏感性更高。至于使用肺部超聲來診斷VAP，就更需要研究來明確了。圖示：左側(cè)X線陰性，但右側(cè)CT陽性歐洲指南建議在抗生素使用之前留取遠(yuǎn)端氣道標(biāo)本并進(jìn)行定量培養(yǎng)。如果在抗生素之后留取標(biāo)本，那么陽性率就會(huì)大打折扣。遠(yuǎn)端氣道分泌物培養(yǎng)特異性更高，能夠減少抗生素的暴露。定量培養(yǎng)需要確定閾值，如果培養(yǎng)結(jié)果超過閾值，那么就可以考慮VAP。保護(hù)性毛刷分泌物定量培養(yǎng)閾值是1000cfu/ml；支氣管肺泡灌洗液標(biāo)準(zhǔn)是10000cfu/ml；氣道抽吸分泌物閾值是100000cfu/ml。直接鏡檢和革蘭染色在病原微生物診斷中的作用具有爭(zhēng)議。美國(guó)指南指出，如果革蘭染色能夠發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)菌，可以幫助診斷VAP，但如果革蘭染色沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)菌是無法排除VAP的，仍然需要進(jìn)一步等待培養(yǎng)結(jié)果。如何留取標(biāo)本也是個(gè)問題?？梢允褂弥夤茜R進(jìn)行操作，比如支氣管鏡檢、支氣管肺泡灌洗（BAL）、保護(hù)性毛刷（PSB）、肺活檢。支氣管鏡檢過程中需要注意避免1.低氧血癥2.氣壓傷3.出血；同時(shí)，也需要考慮支氣管鏡的費(fèi)用問題以及患者意愿。支氣管鏡檢獲得標(biāo)本后進(jìn)行定量培養(yǎng)可以增加特異性，獲取的標(biāo)本可以進(jìn)行其他的化驗(yàn)。吸痰所獲取的上氣道定量培養(yǎng)容易存在污染，引起過度診斷，從而導(dǎo)致抗生素過度使用，但操作起來更加容易、并發(fā)癥更少、費(fèi)用也更低。奇怪的是，一例meta分析并沒有發(fā)現(xiàn)下呼吸道分泌物培養(yǎng)和近端氣道分泌物培養(yǎng)帶來的臨床結(jié)果上的差異。定量培養(yǎng)陰性的時(shí)候是否需要進(jìn)行抗感染治療呢？IDSA/ATS協(xié)會(huì)建議，如果患者病情尚穩(wěn)定且培養(yǎng)陰性，這時(shí)候可以不使用抗生素。有時(shí)候患者在留取培養(yǎng)之前已經(jīng)使用了抗生素，這時(shí)候患者的培養(yǎng)陰性的可能性很大。這時(shí)候如果對(duì)患者使用7天抗生素療法，就會(huì)增加抗生素暴露、誘導(dǎo)耐藥。因此，在使用抗生素48-72小時(shí)的時(shí)候，建議再次評(píng)估患者病情。如果患者病情穩(wěn)定，且感染概率不大，就應(yīng)當(dāng)停用抗生素。如果48-72小時(shí)的時(shí)候，患者的降鈣素原（PCT）＜0.5ng/ml或者降低超過80%(相比于峰值)，也可以停用抗生素。如果患者因?yàn)槠渌蚪邮芰丝股刂委?8小時(shí)，這時(shí)候留取了痰培養(yǎng)且痰培養(yǎng)為陰性，那么就不要考慮患者存在VAP，抗生素的使用情況不需要考慮肺部問題，而應(yīng)當(dāng)結(jié)合整體臨床情況，考慮是否存在其他問題諸如腹腔感染、血流感染。近年來，分子生物學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)，給微生物診斷帶來了新思路。PCR技術(shù)可以幫助鑒別一部分的病原菌和特定的耐藥性，比如MRSA。這項(xiàng)技術(shù)目前已經(jīng)越來越多的被應(yīng)用。最近已經(jīng)開始有人對(duì)支氣管鏡取得的標(biāo)本進(jìn)行處理，然后進(jìn)行PCR。這項(xiàng)技術(shù)可以幫助鑒別VAP的病原菌，但不同公司提供的不同技術(shù)之間有所不同。這些新技術(shù)明顯能夠縮短病原菌的診斷時(shí)間，一般來講，只需要4-5小時(shí)。這項(xiàng)技術(shù)的弊端就是假陽性。一些細(xì)菌是定植的，而不是致病的；一些細(xì)菌數(shù)量不多，并沒有達(dá)到致病程度，但這項(xiàng)技術(shù)都可以將這些病菌檢測(cè)出來。如何判斷結(jié)果，就成了一個(gè)問題。VAP的預(yù)防
VAP的預(yù)防不是那么簡(jiǎn)單。之前推斷的、可能會(huì)降低VAP發(fā)病率的方式目前受到了諸多挑戰(zhàn)。抬高床頭是預(yù)防VAP最為常見的方法。meta分析發(fā)現(xiàn)抬高床頭能夠降低VAP發(fā)生率，但對(duì)于病原微生物確認(rèn)、其他臨床指標(biāo)來講作用不大。洗必泰口腔護(hù)理、應(yīng)激性潰瘍防治似乎對(duì)VAP并沒有作用。選擇性口腔和消化道去污有效性也受到質(zhì)疑，有研究表明這種方式能夠降低病死率，這種方法在荷蘭應(yīng)用較為廣泛，但在其他地方應(yīng)用很少。應(yīng)激性潰瘍防治會(huì)增加VAP發(fā)生率，但這仍有爭(zhēng)議，仍需要研究來進(jìn)一步明確。聲門下吸引技術(shù)能夠降低VAP，但也不能縮短機(jī)械通氣時(shí)間。每8小時(shí)監(jiān)測(cè)一次氣囊壓力也不能防治VAP、降低住院時(shí)間、降低病死率；如果有氣囊壓力自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，那么VAP發(fā)生率就會(huì)降低。益生菌能夠通過穩(wěn)定腸道菌群等方式來減少VAP的發(fā)生。但其有效性仍有爭(zhēng)議，目前大型多中心研究正在進(jìn)行中。總結(jié)來說，目前預(yù)防VAP的方法都有爭(zhēng)議，想要避免VAP，最佳的方式就是盡早拔管、縮短機(jī)械通氣天數(shù)，使用高流量吸氧或無創(chuàng)通氣來替代機(jī)械通氣。在機(jī)械通氣過程中，使用淺鎮(zhèn)靜方式、盡量保留自主呼吸、盡早康復(fù)鍛煉，這都能縮短機(jī)械通氣時(shí)間，是預(yù)防VAP最佳的方法。VAP的治療
靜脈抗生素是治療VAP的基石，但臨床醫(yī)生需要避免無效的治療；不恰當(dāng)?shù)目股貞?yīng)用會(huì)增加病死率。在治療VAP的時(shí)候，還需要盡量避免廣譜抗生素的應(yīng)用，因?yàn)槠鋾?huì)誘導(dǎo)耐藥。因此，VAP的治療就包含兩個(gè)方面：1.經(jīng)驗(yàn)性治療，這需要考慮患者疾病的嚴(yán)重程度、可疑病原菌、MDR危險(xiǎn)因素等；2.針對(duì)性治療，這時(shí)候需要避免抗生素的過度使用。啟動(dòng)抗生素治療需要考慮以下四個(gè)方面：1.疾病嚴(yán)重程度；2.基礎(chǔ)疾病情況；3.MDR危險(xiǎn)因素；4.當(dāng)?shù)夭≡⑸锓N類。MDR危險(xiǎn)因素包括：1.當(dāng)?shù)豈DR流行較廣；2.90天內(nèi)有過抗生素使用情況；3.住院≥5天；4.感染性休克；5.ARDS；6.腎臟替代治療；7.MDR定植史。對(duì)于早發(fā)型VAP且患者沒有免疫缺陷和MDR高危因素，單藥治療即可（非假單胞菌性三代頭孢）。否則，可以使用廣譜的β內(nèi)酰胺抗生素并具有抗銅綠假單胞菌、ESBL陽性的腸桿菌的藥物，比如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦鈉或碳青霉烯，并需要聯(lián)合其他非β內(nèi)酰胺抗假單胞菌活性藥物比如氨基糖苷類（阿米卡星、妥布霉素）、氟喹諾酮類（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）。IDSA/ATS建議對(duì)于MRSA流行地區(qū)或90天內(nèi)接受過抗生素治療的VAP患者，在初始治療的時(shí)候覆蓋MRSA。如何定義MRSA流行呢？美國(guó)指南指的是流行超過20%，而歐洲指南指的是流行超過25%。即便如此，一項(xiàng)研究仍然發(fā)現(xiàn)，MRSA導(dǎo)致的VAP比例其實(shí)很低。當(dāng)培養(yǎng)陰性的時(shí)候，就需要考慮是否有病原菌，如果沒有，就要停用抗生素；一旦病原菌回報(bào)，就要轉(zhuǎn)為針對(duì)性治療，盡量單藥治療。這時(shí)候如果沒有MRSA，就要停用萬古霉素。抗生素霧化
目前抗生素霧化治療并不形成推薦，不可取代靜脈抗生素。需要知道的是，有一部分VAP患者會(huì)有菌血癥（10%-20%），這時(shí)候霧化吸入抗生素效果很差?？股仂F化只能是一種附屬治療方式，即便如此也不推薦抗生素霧化方案。只有當(dāng)患者是超級(jí)耐藥菌感染（僅僅對(duì)多年菌素、氨基糖苷類藥物敏感）的時(shí)候，才可以考慮使用抗生素霧化治療。有研究顯示，多年菌素靜脈使用同時(shí)霧化吸入，較單獨(dú)靜脈用藥，能夠起到較好的效果。這種使用方式，還需要進(jìn)一步來明確其效果。在治療過程中，還會(huì)有病毒激活，但預(yù)防性抗病毒治療的效果，未來仍需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來論證。歐洲和美國(guó)指南都指出，針對(duì)VAP的抗生素療程應(yīng)當(dāng)不超過7天，包括鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌。對(duì)于免疫缺陷、肺膿腫、肺實(shí)變、壞死性肺炎的患者，可以適當(dāng)延長(zhǎng)抗生素時(shí)長(zhǎng)。可以依據(jù)PCT情況，來指導(dǎo)抗生素的使用。
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