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1996 年 FDA 批準(zhǔn)了重組組織型纖溶酶原激活物（r-tPA）用于卒中的溶栓治療，目前靜脈溶栓仍然是急性缺血性卒中最主要、最有效的治療方法之一。

而溶栓治療的并發(fā)癥--癥狀性腦出血（SICH）是臨床醫(yī)生溶栓治療時(shí)最大的顧慮之一。與自發(fā)性腦出血相比，溶栓后 SICH 可能體積更大、癥狀更重，并且通常為多灶性（圖 1）。如何治療溶栓后 SICH 是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)之一。

圖1. 溶栓相關(guān)的腦出血，本圖顯示的是右側(cè)顳葉腦出血，伴周圍水腫及占位效應(yīng)，最終導(dǎo)致大腦鐮下疝和小腦幕裂孔疝

近期，The Neurohospitalist 雜志發(fā)表了一篇由美國梅奧診所 Carroll 教授等撰寫的綜述，詳細(xì)描述了溶栓后癥狀性腦出血和舌咽水腫的臨床表現(xiàn)、機(jī)制以及推薦治療方案。

溶栓后癥狀性腦出血

靜脈 r-tPA 溶栓治療的卒中患者其癥狀性腦出血（SICH）的發(fā)生率大約為 6%。一項(xiàng)納入 15 項(xiàng)研究共 2639 例患者的 meta 分析顯示，SICH 發(fā)生率為 5.2%。

目前為止，臨床研究中定義溶栓后 SICH 的標(biāo)準(zhǔn)尚不一致。NINDS 研究中，SICH 定義為「與患者臨床情況惡化具有時(shí)間相關(guān)性的、CT 證實(shí)的出血」。

然而實(shí)際情況下，與臨床情況惡化具有時(shí)間相關(guān)性的出血發(fā)生率很高。因此，PROACT II、ECASS 以及 SITS-MOST 等研究共同提議將定義修訂為「NIHSS 評(píng)分下降 4 分以上，并且不是由于評(píng)估者主觀波動(dòng)所致，而是與臨床癥狀相關(guān)的腦出血」。

有關(guān) SICH 發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)也無定論，在 NINDS、SITS-MOST 以及 DEFUSE 研究中其時(shí)間點(diǎn)為 36 小時(shí)；而在 ECASS II 研究中為 7 天。

SICH 相關(guān)危險(xiǎn)因素和病理生理

目前認(rèn)為某些患者特征可增加溶栓后 SICH 發(fā)生概率，這些因素包括高齡（> 80 歲）、卒中嚴(yán)重程度、高血糖和糖尿病、高血壓、雙重抗血小板治療（血小板降低）、CT 低密度病灶（早期缺血性改變區(qū)域 > 1/3 大腦中動(dòng)脈支配區(qū)）、從發(fā)病到治療的時(shí)間、腎功能損害等。

溶栓后 SICH 的潛在發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜。血液循環(huán)中的纖維蛋白降解產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致纖維蛋白原減少及血小板功能障礙，再灌注產(chǎn)生的氧自由基也會(huì)導(dǎo)致血管壁破壞和崩解。除此之外，r-tPA 與血腦屏障的破壞相關(guān)。

溶栓相關(guān) SICH 一般發(fā)生于與缺血部位不相關(guān)且較遠(yuǎn)的其他部位（圖 2），可以為單發(fā)或多發(fā)。

與缺血病灶內(nèi)腦實(shí)質(zhì)出血相比，溶栓后出現(xiàn)遠(yuǎn)隔血腫的患者可能更多為女性，年齡更大，并且可能既往有卒中病史（> 3 個(gè)月）；并且卒中更嚴(yán)重，早期即出現(xiàn)缺血征象。遠(yuǎn)隔出血另一個(gè)潛在機(jī)制為腦淀粉樣血管?。–AA），也是女性患者、高齡患者多見。

圖2. 一例右側(cè)大腦前動(dòng)脈缺血性卒中患者接受溶栓治療后出現(xiàn)腦干（A）和左側(cè)側(cè)腦室（B）出血

隨機(jī)臨床研究顯示 r-tPA 劑量在 0.9 mg/kg、最大劑量為 90 mg 之內(nèi)治療是安全有效的；但也有提議認(rèn)為在 ICH 高風(fēng)險(xiǎn)人群中可以使用低劑量 r-tPA，比如東亞人群。

日本和臺(tái)灣各有一項(xiàng)研究對(duì) 0.6 mg/kg 治療劑量的 r-tPA 療效進(jìn)行了探索，但這些研究結(jié)果尚未通過隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

溶栓后 SICH 的治療

目前有關(guān)溶栓相關(guān)出血的治療尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化指南，筆者推薦 NINDS 研究中的方案作為臨床治療的選擇（總結(jié) 1）。大部分 SICH 發(fā)生在接受溶栓治療后的 24 小時(shí)內(nèi)，而致命性出血?jiǎng)t發(fā)生在前 12 小時(shí)內(nèi)。如果醫(yī)生懷疑溶栓后 SICH 的可能性，應(yīng)立即停止溶栓治療，直至排除 ICH 的可能。

總結(jié) 1. 溶栓后腦出血的管理方案

1. 疑似腦出血（新發(fā)頭痛、惡心、嘔吐等）：

（1）停止 r-tPA 輸注；

（2）立即抽血進(jìn)行檢查：PT、PTT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、血型、交叉配血；

（3）立即行平掃頭顱 CT 檢查。

2. 證實(shí)腦出血？

（1）給予 6-8 個(gè)單位冷凝蛋白輸注，隨后給予 6-8 個(gè)單位血小板輸注；

（2）神經(jīng)外科會(huì)診；

（3）血液科會(huì)診，注意目前的凝血功能；

（4）靜脈給予 ε-氨基己酸 4-5 g，輸注 1 小時(shí)以上；隨后每隔一小時(shí)給予 1 g，直至出血停止；

（5）每 4 小時(shí)檢查一次纖維蛋白原水平，根據(jù)需要輸注冷凝蛋白，并維持纖維蛋白原水平 >150 mg/dl；

（6）每 15 分鐘監(jiān)測一次血壓；

（7）定期監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)（全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、PT/PTT），重新評(píng)估凝血狀態(tài)，需要時(shí)給予輸血治療；

（8）考慮復(fù)查頭顱 CT 檢查以評(píng)估 ICH 是否擴(kuò)大；

（9）有關(guān)外科和/或內(nèi)科治療需要商討共同決定。

同時(shí)，臨床醫(yī)生必須排除其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)惡化，比如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、癲癇、感染，并進(jìn)行緊急凝血功能的檢查。

如果證實(shí)存在嚴(yán)重的或危及生命的出血，需要立即給予冷凝蛋白（6-8 個(gè)單位）以及血小板（6-8 個(gè)單位）輸注。每隔 4 小時(shí)檢查一次患者纖維蛋白原水平，以及給予冷凝蛋白輸注維持纖維蛋白原水平 > 150 mg/dl。

其他藥物，包括凝血酶原復(fù)合物（PCC）、纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿（FFP）以及重組因子 VII 等在溶栓后 SICH 治療中的有效性尚不明確。

目前尚沒有針對(duì)溶栓后 ICH 患者血壓管理的指南，因此可遵循自發(fā)性腦出血中有關(guān)血壓管理的指南；并建議目標(biāo)血壓維持在 160/90 mmHg，如果患者 SBP 升高至 150-220 mmHg 時(shí)，將其降至 140 mmHg 是合理的（總結(jié) 2）。

總結(jié) 2. 溶栓后 ICH 患者血壓升高的推薦管理方案

1. 如果收縮壓（SBP）> 200 mmHg 或舒張壓（MAP）> 150 mmHg，考慮通過持續(xù)靜脈輸注治療進(jìn)行積極降壓處理；

2. 如果 SBP > 180 mmHg 或 MAP > 130 mmHg，并且同時(shí)懷疑顱內(nèi)壓（ICP）增高時(shí)，需要監(jiān)測 ICP，并使用間斷或持續(xù)靜脈降壓藥物，同時(shí)維持 ICP > 60 mmHg；

3. 如果 SBP > 180 mmHg 或 MAP > 130 mmHg，但沒有 ICP 增高征象，可考慮適度降壓（比如將 MAP 降至 110 mmHg 或維持在 160/90 mmHg），每隔 15 分鐘監(jiān)測一次血壓。

只有當(dāng) r-tPA 的纖溶作用得到了足夠的糾正之后才考慮外科干預(yù)，而目前也尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指南。

此外，在臨床上通常會(huì)遇到的一個(gè)問題是「如果 SICH 發(fā)生了，r-tPA 給予多長時(shí)間之后逆轉(zhuǎn)纖溶作用是合理的」？

由于缺乏統(tǒng)一的指南，筆者推薦在 24 小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，而這一時(shí)間窗也與 ICU 監(jiān)測時(shí)間、隨訪 CT 時(shí)間、凝血功能異常時(shí)間以及開始給予抗血小板治療的時(shí)間一致。

溶栓和血管性水腫

溶栓后口舌部血管性水腫不如 SICH 那么常見，據(jù)估計(jì)其發(fā)生率約為 1.3%-5%。通常表現(xiàn)為短暫性和自限性的舌部和嘴唇腫脹，可能導(dǎo)致氣道梗阻和呼吸窘迫，需要緊急插管或氣管切開治療。

其發(fā)生具體機(jī)制尚不清楚，可能的危險(xiǎn)因素包括 ACEI 使用、高加索人種以及島葉和額葉卒中等。盡管目前沒有特定的治療指南，筆者推薦采用美國辛辛那提大學(xué)學(xué)者制定的一個(gè)治療方案（總結(jié) 3）。

總結(jié) 3. 靜脈溶栓后口舌血管性水腫的治療

1. 在靜脈溶栓治療結(jié)束之前 20 分鐘開始檢查口舌部情況，并且重復(fù)幾次，直至溶栓治療結(jié)束后 20 分鐘；觀察是否存在單側(cè)或雙側(cè)舌部腫脹；

2. 如果懷疑口舌部血管性水腫，需要立即：

（1）停止溶栓治療；

（2）靜脈給予 50 mg 苯海拉明；

（3）靜脈給予 50 mg 雷尼替丁或 20 mg 法莫替汀；

3. 如果在上述治療后舌部仍持續(xù)腫脹，需靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍 80-100 mg 治療；

4. 如果血管性水腫出現(xiàn)任何惡化的情況：

（1）給予皮下注射 0.1% 腎上腺素 0.3 ml 或噴霧劑 0.5 ml 治療；

（2）耳鼻喉科/麻醉科會(huì)診，或立即進(jìn)行環(huán)狀軟骨切開術(shù)或氣管切開術(shù)，或纖維鼻內(nèi)鏡進(jìn)行氣管插管；

5. 如果舌部腫脹，但可進(jìn)行經(jīng)口氣管插管--立即進(jìn)行經(jīng)口氣管插管；

6. 如果腫脹過于嚴(yán)重，行經(jīng)鼻氣管插管；

7. 如果出現(xiàn)喘鳴，且壓迫氣道，行氣管切開。

總結(jié)

靜脈 r-tPA 溶栓治療不僅可改善患者臨床預(yù)后，也相對(duì)安全。嚴(yán)重的并發(fā)癥包括癥狀性腦出血和口舌血管性水腫。盡管這兩種并發(fā)癥都不是那么常見，但卻可危及生命，需要特別關(guān)注。

目前對(duì)這兩種并發(fā)癥的治療沒有統(tǒng)一指南，而是基于臨床經(jīng)驗(yàn)以及其他研究提出了可能的治療方案，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，直到有更加明確的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)。

本文來自丁香園。

作者：幸福的味道

編輯：李娜