組織性纖溶酶原激活劑（tPA）靜脈溶栓（IVT）是急性缺血性腦卒中（AIS）患者最有效的治療方法之一。然而，在AIS治療中，IVT也面臨諸多的問題，除了藥物本身所致的、可能發(fā)生的過敏反應(yīng)，全身出血，癥狀性顱內(nèi)出血（sICH），出血性轉(zhuǎn)換（HT）和其他不良反應(yīng)之外，還存在治療時間窗窄、各種因素引起的治療延遲和使用率偏低，以及指南推薦的適應(yīng)證和絕對/相對禁忌證，限制了許多特殊AIS患者群體從IVT治療中獲益。本研究旨在綜述近年來tPA-IVT在AIS特殊患者人群的研究進展以及影響溶栓治療的各種因素。
薈萃分析表明，IVT可改善有腦出血既往史的AIS患者的預(yù)后，而不會增加sICH或全因病死率，這可能有助于AIS患者IVT管理的決策過程。
Ehrlich等的研究表明，對于缺血性腦卒中既往史合并糖尿病的AIS患者，3~4.5 h內(nèi)tPA-IVT治療并不增加sICH或死亡風(fēng)險。
一般而言，對于本次腦卒中前各種原因（包括既往腦卒中史）導(dǎo)致殘疾較重的AIS患者，通常不進行tPA-IVT治療。為驗證IVT與既往殘疾患者良好臨床結(jié)局的相關(guān)性，一項基于連續(xù)腦卒中登記的觀察性研究（覆蓋1080萬居民）提示，僅以腦卒中前有殘疾為由而不進行IVT，可能是不合理的。關(guān)于溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（END）的危險因素以及END與3個月不良功能結(jié)局之間的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)初始血糖水平可能是END的獨立危險因素，END可能預(yù)測3個月預(yù)后不良。在AIS患者中收縮壓超過180 mmHg是IVT治療的禁忌證，但尚不確定控制收縮壓是否能達到理想的效果。ENCHANTED研究協(xié)作組的一項多中心試驗比較了阿替普酶治療的AIS患者接受強化降壓與指南推薦降壓，結(jié)果表明強化降壓雖然安全，且由此帶來的ICH發(fā)生率減少（vs 指南降壓），但這一結(jié)果并未促使臨床轉(zhuǎn)歸的改善。輕中度AIS患者在接受阿替普酶治療過程中強化降壓對其預(yù)后影響不大。因此，早期強化降壓利弊的潛在機制尚不清楚，需要進一步的研究。根據(jù)目前的指南，IVT僅適用于能夠確定癥狀出現(xiàn)的時間<4.5 h的AIS患者。考慮到發(fā)病時間不明，醒后腦卒中（WUS）患者通常不進行IVT治療。許多AIS患者的癥狀出現(xiàn)時間不明，此種情況下醒后MRI檢查可指導(dǎo)治療決策。對于發(fā)病時間未知、彌散擴權(quán)成像（DWI）-液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）或灌注不匹配的AIS患者，靜脈注射阿替普酶90 d后比安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護理產(chǎn)生更好的功能結(jié)局。盡管sICH的風(fēng)險增加，但觀察到所有功能結(jié)局是凈效益的。雖然阿替普酶治療組的死亡人數(shù)比安慰劑組多，但是嚴(yán)重殘疾或死亡的病例較少。Furlanis等的研究顯示，日常臨床實踐中通過CT測量缺血性病變體積，采用NIHSS和mRS評分對患者的神經(jīng)功能進行評估，與不治療的WUS患者比較，探討rt-PA對WUS患者的作用，結(jié)果顯示：通過CT和/或CT灌注掃描（CTP）指導(dǎo)tPA-IVT的WUS患者治療后缺血性梗死體積減小、功能改善且未升高sICH和院內(nèi)病死率。多模態(tài)MRI或CTP可能有助于延長WUS的時間窗口，使大量WUS有更好的結(jié)局。德國學(xué)者針對DWI陰性、AIS患者的IVT進行了病例對照研究，比較有或無DWI病灶的AIS患者IVT的安全性和有效性，結(jié)果表明，對于出現(xiàn)急性神經(jīng)癥狀、時間不明、DWI未顯示病灶、卻很可能是AIS的患者可考慮進行IVT治療。以癇性發(fā)作起病（SAO）的AIS患者被認(rèn)為是IVT的相對禁忌證?；诖耍X卒中患者靜脈溶栓協(xié)作組（TRISP）探討了以SAO的疑為AIS患者接受IVT治療的預(yù)后意義，結(jié)果表明無論確診是缺血性腦卒中，還是類腦卒中，結(jié)果都是一致的。因此，SAO不能作為預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，對以SAO為首發(fā)癥狀的AIS患者應(yīng)予以IVT治療。在AIS患者中腦微出血（CMB）很常見，且與IVT后的ICH風(fēng)險增加相關(guān)。隨機對照喚醒試驗沒有發(fā)現(xiàn)阿替普酶對>1個CMB的AIS患者治療效果降低的證據(jù)。需要更多的研究來確定其療效及其對大量CMB患者的利弊比。Shahjouei等對直接口服抗凝劑（DOAC）即新型口服抗凝劑（例如達比加群、利伐沙班）治療的AIS患者進行了一項系統(tǒng)回顧和薈分析，納入6項研究、52 823例AIS患者，結(jié)果顯示，之前使用過DOAC的AIS患者進行IVT治療，可能不增加SICH的風(fēng)險?？紤]到DOAC合并AIS患者IVT的復(fù)雜性和潛在風(fēng)險，因此在決定IVT治療時應(yīng)咨詢專家，推薦一種量身定制的方法，并僅在必要時使用特定的逆轉(zhuǎn)劑。腔隙性腦梗死（LCI）屬于微血管阻塞，可能對藥物再灌注治療不敏感，因此LCI患者IVT的合理性尚存爭議。WAKE-UP研究團隊探討了LCI患者IVT的有效性和安全性，雖然尚不足以證明亞組患者的療效，但結(jié)果表明，與其他腦卒中亞型患者相比，影像學(xué)診斷明確的LCI患者阿替普酶IVT與功能預(yù)后的相關(guān)性無明顯差異，LCI患者接受阿替普酶治療可明顯獲益。有研究已證實，IVT對LCI患者是有效和安全的。如果沒有絕對禁忌證，IVT是適用于LCI患者的。青壯年AIS患者tPA-IVT的研究目前不多。英國的Papavasileiou與美國的Goldstein從“跟著指南走”腦卒中登記數(shù)據(jù)庫1983家醫(yī)院1 320 965例患者中選取30 448例18~40歲的AIS患者進行研究，結(jié)果表明，AIS的年輕人比老年人更容易接受tPA-IVT，盡管在治療時間上2組沒有明顯差異，但是與老年人比較，年輕人可能獲得更好的預(yù)后。內(nèi)囊預(yù)警綜合征（CWS）是以短時間內(nèi)反復(fù)發(fā)作感覺或運動障礙為主要表現(xiàn)的一種少見的臨床綜合征。國內(nèi)學(xué)者探討CWS患者接受與不接受非rt-PA治療的療效，結(jié)果顯示IVT對CWS患者是安全的；盡管CWS患者的梗死頻率較高，但80%以上的患者都有良好的功能預(yù)后。據(jù)報道，大腦中動脈高密度征（HMCAS）對溶栓后預(yù)后不良有一定預(yù)測價值。一項納入11項前瞻性和回顧性研究接受IVT治療的11 818例AIS患者的薈萃分析表明，治療前CT顯示HMCAS可預(yù)測IVT后3個月預(yù)后不良，且與sICH發(fā)生率無相關(guān)性。鑒于此，對HMCAS患者應(yīng)考慮更積極的治療。如前所述，IVT用于特殊人群的AIS越來越多，無論是否存在癌癥也是如此。然而，盡管根據(jù)合并癥進行調(diào)整后ICH發(fā)生率或病死率沒有明顯差異，但合并癌癥患者的溶栓治療率似乎較低。Inohara等的觀察性隊列研究表明，消化道惡性腫瘤或近期消化道出血的AIS患者接受rt-PA治療后未見住院病死率和出血風(fēng)險增高。
關(guān)于IVT后血管內(nèi)介入也就是橋接治療的問題，目前有較多的研究?？傮w而言，直接取栓的療效不及橋接治療且再灌注率低。有研究表明，對于符合IVT條件的患者，機械取栓前應(yīng)進行阿替普酶IVT。在確定血管內(nèi)治療和手術(shù)準(zhǔn)備工作進行之前IVT可能更有益于再灌注。血管內(nèi)治療之前IVT可消除刺激性血栓，縮短腦再灌注時間，同時減少再灌注損傷。
對于血管曲張或其他因素導(dǎo)致機械取栓困難者，IVT可能是唯一的再灌注療法。此外，對于機械取栓來說，殘留的血栓距離太遠(yuǎn)，甚至是不可見的微血栓，都可能通過系統(tǒng)性溶栓來再通。與橋接治療比較，直接取栓并未顯示其優(yōu)勢，因此目前的指南仍推薦橋接治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
阿替普酶對纖維蛋白的溶解作用有限，且受到一定的限制。一些近期的研究表明，替奈普酶即TNK可作為AIS患者溶栓治療的很有前景的替代品。
TNK是一種經(jīng)過改良的新型tPA，是經(jīng)過基因修飾后的藥物。與阿替普酶比較，TNK優(yōu)勢在于纖維蛋白特異性更高、半衰期也更長，可能增加血管再灌注的發(fā)生率。在提前一項終止的研究中，與阿替普酶比較，劑量為0.4 mg/kg的TNK安全性和功能性結(jié)局更差。因此，對于中度和重度AIS患者，0.4 mg/kg的TNK不如阿替普酶。未來的腦卒中試驗應(yīng)評估中重度腦卒中患者較低劑量TNK的運用。最新的一項研究顯示，對于所有達到IVT標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，0.25 mg/kg的TNK是阿替普酶的合理替代方案。一項非隨機研究的證據(jù)表明，TNK與阿替普酶一樣安全，并可能改善功能結(jié)局。在AIS患者中與阿替普酶比較TNK-IVT與3個月更好的臨床結(jié)局相關(guān)，sICH風(fēng)險未增加。目前，對于心肌梗死不能立即經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，TNK已成為標(biāo)準(zhǔn)溶栓藥物。對于AIS患者，現(xiàn)有的臨床研究尚未很好地證實TNK能取得比阿替普酶IVT更好的療效。盡管TNK不能完全取代阿替普酶用于AIS治療，但對于輕型腦卒中準(zhǔn)備行血管內(nèi)治療的患者有其優(yōu)勢。文獻來源：梁愛琴,秦冬冬,盧祖能.急性缺血性腦卒中特殊患者人群的靜脈溶栓治療[J].卒中與神經(jīng)疾病雜志,2023,30(02):206-209.
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