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過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura HSP）是兒童時(shí)期最常見血管炎之一，多發(fā)于學(xué)齡期兒童，臨床特征以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎／關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎損害為主。

HSP多發(fā)于寒冷季節(jié)，HSP患者中合并上呼吸道感染史者達(dá)30％～50％，可為病毒及細(xì)菌等感染。HSP病因迄今尚未完全闡明，目前認(rèn)為該病可能與感染、疫苗接種、食物和藥物及遺傳等因素有關(guān)。HSP主要發(fā)病機(jī)制可能為IgA1分子糖基化異常及清除障礙，沉積于小血管壁引起自身炎癥反應(yīng)和組織損傷[1]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)免疫學(xué)組于2013年制定并發(fā)布《兒童過敏性紫癜循證診療建議》[2]（以下簡稱為“診療建議”），首次從循證醫(yī)學(xué)角度為國內(nèi)兒科醫(yī)師對HSP的臨床診療提供了依據(jù)和參考，而此前對兒童HSP診療在國內(nèi)外均缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與臨床指南，已有的指南均僅僅為針對紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）的診斷與治療[3-4］。筆者擬結(jié)合文獻(xiàn)回顧及臨床實(shí)踐，對“診療建議”進(jìn)行相關(guān)解讀如下。

一

兒童過敏性紫癜的治療策略概述

“診療建議”檢索并分析總結(jié)1992-2012年的2260篇有關(guān)HSP診療的中、外文文獻(xiàn)。其中，隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)為17篇，臨床研究為59篇，這些研究提示，關(guān)于HSP的臨床研究目前尚十分有限，尤其是大樣本、較高質(zhì)量的臨床研究更是相對缺乏。由于臨床對HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)已相對明確（主要依據(jù)2010歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟／歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)【5】），故在此不再贅述?，F(xiàn)對“診療建議”中有關(guān)HSP的主要治療建議總結(jié)，如表1所示。

HSP具有自限性，該病導(dǎo)致的單純皮疹通常無需治療。然而，對于合并嚴(yán)重皮疹、急性關(guān)節(jié)痛、腹痛及腎損害等癥狀的HSP患兒，應(yīng)控制急性期癥狀，監(jiān)測并改善影響預(yù)后的因素。對HSP患兒的總體治療措施包括支持治療、對癥治療、免疫抑制治療及近年開展的血液凈化治療，如PE等。

HSP患者的預(yù)后主要取決于該病腎臟損害的程度，研究報(bào)道約1/3HSP患兒存在腎臟受累【6-7】，而筆者認(rèn)為，每例HSP患兒均存在不同程度的腎臟受累。既往臨床判斷HSP出現(xiàn)腎損害往往以尿常規(guī)檢查結(jié)果異常，即出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)，然而GUO與WANG [8]對13例尿常規(guī)結(jié)果正常且無禁忌證HSP患兒進(jìn)行腎穿刺活檢的組織病理學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其均存在組織病理學(xué)異常，而且以Ⅱ級(jí)異常（單純系膜增生）為主，部分有Ⅲａ級(jí)異常（系膜增生，伴有<50％腎小球新月體形成或節(jié)段性病變）表現(xiàn)。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HSPN患兒可在尿常規(guī)或尿蛋白定量檢查結(jié)果尚未出現(xiàn)異常時(shí)，尿微量蛋白排泄已增加，由此提示早期隱匿腎臟損害[7]。因此，即便尿常規(guī)結(jié)果正常，腎損害仍然可能存在。在三級(jí)醫(yī)療中心就診的HSPN患兒中，20％在確診20年后進(jìn)展為慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease,CKD），而其發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)通常與起始臨床癥狀和組織學(xué)表現(xiàn)無關(guān)[6]。若不高度重視HSP患兒的腎臟損害，對其進(jìn)行長期密切隨訪和積極治療，少數(shù)患兒可隨時(shí)間推移在成年后進(jìn)展為終末期腎病[8]。即使尿常規(guī)檢查結(jié)果輕微異常的HSP患兒，也存在此種風(fēng)險(xiǎn)。國外研究發(fā)現(xiàn)，盡管HSP初發(fā)時(shí)嚴(yán)重腎損害通常為預(yù)后不良表現(xiàn)，但少數(shù)患兒病之初僅有輕微腎損害表現(xiàn)者，也可能有較差預(yù)后，故對每一例HSP患兒均須長期隨訪，高度警惕腎損害的發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)積極治療[9].

二

關(guān)于兒童過敏性紫癜的糖皮質(zhì)激素使用

是否使用糖皮質(zhì)激素治療在兒童HSP治療中是一個(gè)長期存在爭議的問題。過去認(rèn)為HSPN患兒大多可自然緩解，僅對癥支持治療是必要的。然而長期隨訪研究結(jié)果顯示，部分HSPN可緩慢進(jìn)展為CKD，因此在無急進(jìn)性腎炎的HSPN患兒中也應(yīng)廣泛使用激素治療[6]。目前，多數(shù)臨床研究認(rèn)為，HSP需使用激素治療，特別是有腎臟受累者。筆者亦認(rèn)為HSP患者需使用糖皮質(zhì)激素治療，但需要在正規(guī)合理應(yīng)用激素治療的基礎(chǔ)之上實(shí)施。

2010年，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的“過敏性紫癜等６種疾病診療指南”中指出：糖皮質(zhì)激素在HSP中的使用指征為：①有嚴(yán)重消化道病變，如消化道出血；②表現(xiàn)為腎病綜合征者；③急進(jìn)性腎炎可采用甲潑尼龍沖擊治療[10]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO）在“腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南”中建議，對于持續(xù)蛋白尿>1g／(d·1.73m2），已應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotenion-converting enzyme inhibitor,ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）進(jìn)行治療，GFR＞50mL／（min·1.73m2）的HSPN患兒，應(yīng)同于IgA腎病治療，即給予口服糖皮質(zhì)激素治療６個(gè)月。

“診療建議”中推薦糖皮質(zhì)激素適用于對HSP所致的胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)炎、血管神經(jīng)性水腫、腎損害較重及表現(xiàn)為其他臟器急性血管炎的HSP患兒進(jìn)行治療。然而迄今尚無RCT對激素治療HSPN的確切療效進(jìn)行評價(jià)[11]。目前開展的少量對激素在HSPN中應(yīng)用的RCT[12-13]，其目的為觀察激素是否可以預(yù)防HSPN的發(fā)生，且均為陰性結(jié)果?！霸\療建議”中提到：“多個(gè)RCT證明糖皮質(zhì)激素不能阻止HSP患者腎病的發(fā)生，亦無證據(jù)提示糖皮質(zhì)激素能預(yù)防HSP復(fù)發(fā)”。研究顯示，單純口服糖皮質(zhì)激素治療對HSPN無顯著療效[8]，而靜脈輸注甲潑尼龍沖擊治療后口服潑尼松則具有一定療效。Kawasaki等[14]對56例組織病理學(xué)檢查結(jié)果為Ⅲｂ級(jí)異常以上的HSPN患兒采取靜脈輸注甲潑尼龍＋尿激酶沖擊療法（methyIone and urokinase pulse therapy,MUPT）后再口服潑尼松龍治療６個(gè)月，同時(shí)口服抗血小板藥雙嘧達(dá)莫（潘生?。┘翱鼓幦A法林，對所有受試者進(jìn)行長達(dá)18年的隨訪研究的結(jié)果顯示，最終39例HSPN患兒痊愈，10例尿常規(guī)結(jié)果輕微異常，5例有活動(dòng)性腎臟疾病，1例發(fā)生腎功能不全。

三

關(guān)于兒童過敏性紫癜的免疫抑制劑使用

近年免疫抑制劑常被用于重癥HSPN患者［腎病水平蛋白尿和（或）進(jìn)行性腎功能減退］的治療，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素Ａ、他克莫司、嗎替麥考酚酯及雷公藤多苷等。然而，在腎功能惡化的HSPN患兒中，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療僅有較低級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)【8】，如許多回顧性研究報(bào)道采用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍沖擊治療）、免疫抑制劑與抗凝及抗血小板聚集藥物，上述藥物單獨(dú)或聯(lián)合運(yùn)用能顯著提高患兒的腎功能預(yù)后。Oner等【15】對12例HSPN合并急進(jìn)性腎炎型患兒采用聯(lián)合甲潑尼龍沖擊療法（治療3ｄ）、口服環(huán)磷酰胺治療（6個(gè)月）、雙嘧達(dá)莫治療（6個(gè)月），并口服潑尼松治療3個(gè)月的結(jié)果顯示，11例患兒的腎功能恢復(fù)正常。Wu等［16］對42例有腎病水平蛋白尿的HSPN患兒采取雷公藤多苷聯(lián)合口服潑尼松治療6～9個(gè)月的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其短期癥狀緩解率優(yōu)于單純服用潑尼松組，長期療效尚有待進(jìn)一步隨訪。Ren等［17］對27例合并大量蛋白尿的HSPN成年患者采用嗎替麥考酚酯聯(lián)合低劑量口服潑尼松龍治療的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該療法可有效誘導(dǎo)、維持HSPN成年患者病情緩解，并可降低激素使用量。這些研究證據(jù)級(jí)別均較低，隨訪時(shí)間短，而表面上痊愈的HSPN患者數(shù)十年后仍然可發(fā)展為慢性腎功能衰竭。因此在決定兒童HSP的治療方案時(shí)，應(yīng)首先權(quán)衡治療有效性與免疫抑制劑可能導(dǎo)致的并發(fā)癥的情況。目前兒童HSP的免疫抑制劑治療的最佳療程尚不確定，但不應(yīng)少于３個(gè)月。

四

關(guān)于兒童過敏性紫癜的血液凈化問題

HSPN患兒血液循環(huán)中存在大量的免疫活性介質(zhì)，如IgA分子循環(huán)免疫復(fù)合物、多種炎癥因子、趨化因子及補(bǔ)體等，其與HSPN發(fā)病密切相關(guān)[6]。血液凈化治療主要包括血液透析與血液灌流（hemo perfusion,HP），PE及連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）等，其中HP和PE可有效清除循環(huán)免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子及炎癥因子等有害物質(zhì)。血液凈化治療已在多種自身免疫性疾病中得到廣泛應(yīng)用。長期隨訪研究報(bào)道，PE作為兒童HSPN的獨(dú)立治療手段，可有效緩解病情，改善遠(yuǎn)期預(yù)后[18]。在重癥HSP的成年患者中，PE聯(lián)合激素治療亦可快速緩解癥狀，并改善其長期預(yù)后[19]。2012年KDIGO指南提出，HSPN患兒中，對于>50％新月體形成，血漿肌酐水平>500μmol／Ｌ的急進(jìn)性腎炎者可在藥物治療基礎(chǔ)上加用PE治療[3]?！霸\療建議”中對于兒童HSPN的治療，建議參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組2009年制定并發(fā)布的“紫癜性腎炎的診治循證指南”[4]。2009年發(fā)布的“紫癜性腎炎的診治循證指南”中提到，“對急進(jìn)性腎炎或病理Ⅳ、Ⅴ級(jí)的HSPN，除藥物治療外，PE可有效去除患者血漿中抗體、補(bǔ)體及免疫反應(yīng)介質(zhì)等，從而緩解患兒病情進(jìn)展。但其為小樣本非RCT，具體療效尚有待進(jìn)一步證實(shí)?！?/section>

由于PE對于新鮮冰凍血漿需求量大，且存在輸入血液制品的各種風(fēng)險(xiǎn)，故目前采用HP取代PE治療重癥HSPN已成為趨勢[5]。HP從廣義而言，也是隸屬于PE中的一種技術(shù)。HP不僅對有效清除毒物、藥物中毒有良好療效，而且對一些高細(xì)胞因子、高炎癥因子血癥疾病及多種免疫性疾病等也有較好效果。Guo等[8]對50例HSPN患兒在藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行HA280樹脂HP治療，每天1次，連續(xù)3次治療后，患兒血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ，TNF）－α，白細(xì)胞介素（inter leukin，1L）－１，－６與白細(xì)胞三烯B4（leuko triene B4，LTB4），Ig4水平明顯低于單純藥物治療的對照組。在對重癥HSP患兒進(jìn)行HP的臨床實(shí)踐中，Chen等[20]發(fā)現(xiàn)，HP可明顯降低HSP復(fù)發(fā)率，對皮膚紫癜消退及腹痛緩解起效迅速。在對90例HSPN患兒隨訪1年的研究中還發(fā)現(xiàn)，HP聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療較單純激素治療能更為有效治愈HSPN，可顯著緩解患兒急性期腹痛及關(guān)節(jié)痛[21]。HP基本可取代PE對重癥HSP進(jìn)行治療，并且很有幫助，但應(yīng)嚴(yán)格掌握其使用指征，避免過度治療。Wu等[16]對符合以下條件之一的HSP患兒進(jìn)行HP治療并取得了較好療效，可有效治療HSP導(dǎo)致的如下疾?。孩賴?yán)重腹痛和（或）消化道出血；②HSPN（腎病型或危重型HSPN，或腎組織活檢提示細(xì)胞新月體形成≥50％，或腎功能不全）；③皮疹嚴(yán)重伴關(guān)節(jié)腫痛或活動(dòng)受限；④病情反復(fù)、頻繁復(fù)發(fā)或藥物治療欠佳者。

綜上所述，對HSP患兒中，即使尿常規(guī)檢查結(jié)果僅少量蛋白尿或結(jié)果正常者，均可能存在隱匿腎損害，少數(shù)有最終發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。故對所有HSP患兒均應(yīng)長期密切監(jiān)測腎臟損害，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)采取積極治療措施。HSP患兒需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，但應(yīng)建立在正規(guī)合理應(yīng)用激素的基礎(chǔ)之上。對采用藥物治療效果不佳的重癥HSPN患兒，血液凈化療法，如PE及HP可有效緩解病情，是重癥HSP的一種重要輔助治療手段。

參考文獻(xiàn) 略

來源 | 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志排版 | CC

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