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作者：JaleesRehman, MD 來源：環(huán)球科學(xué)
正如歌德筆下的浮士德，為了年輕三十歲，他愿意與魔鬼交易。世間也許并沒有真正能令人重返青春的神奇藥水。不過，衰老研究已取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，研究人員發(fā)現(xiàn)，端粒及端粒酶對(duì)衰老發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，而本文就將為你帶來最新的衰老研究成果。
在約翰·沃爾夫?qū)ゑT·歌德（Johann Wolfgang von Goethe）的著名詩(shī)劇《浮士德》中，主角浮士德在“女巫的廚房”（Hexenküche）一章中向摩菲斯特（Mephistopheles，《浮士德》中的魔鬼）提出了這一問題。想想摩菲斯特的魔鬼身份，再想想該虛構(gòu)交易發(fā)生的時(shí)間——黑暗的中世紀(jì)，摩菲斯特其實(shí)給出了一些非常不錯(cuò)的建議：
你立即走到田間，
動(dòng)手挖土和耕田，
把你的肉體和精神
都限制在狹小的圈圈，
吃單純的菜飯，
與牛馬同甘共苦而不傷體面，
親自收割又親自肥田！
魔鬼的建議其實(shí)就是說：要過有節(jié)制的生活，拒絕懶惰，要勤耕地以讓自己得到定期的鍛煉，同時(shí)還應(yīng)避免食用不健康的食物。
面對(duì)這些常規(guī)建議，作為偉大學(xué)者及占星師的浮士德又做出了何種反應(yīng)呢？
他嘴上說了謝謝，可心里并不這么想。浮士德討厭做體力活，并且對(duì)自己當(dāng)前的生活方式非常滿意，因此他寧愿選擇第二個(gè)方案，那就是服用能讓人變年輕的神奇藥水。
自歌德所著的《浮士德》第一次登臺(tái)至今，已經(jīng)將近兩個(gè)世紀(jì)了，然而時(shí)至今日，我們?nèi)栽谔剿髂孓D(zhuǎn)衰老的方法。這一能令人恢復(fù)青春的神奇藥水依舊令人捉摸不透，不過，對(duì)于衰老的研究已在過去幾十年里取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。從生物學(xué)來說，衰老可以理解為機(jī)體各器官的功能隨時(shí)間推移而逐漸衰竭的過程。這一年齡相關(guān)性衰竭表現(xiàn)為人全身或某個(gè)器官的功能衰退，如記憶力下降以及肌肉力量的減弱，但單個(gè)的細(xì)胞也會(huì)衰老。細(xì)胞衰老或者說細(xì)胞老化，是指細(xì)胞的“枯竭”狀態(tài)，細(xì)胞停止分裂也不再進(jìn)行常規(guī)的細(xì)胞活動(dòng)。大量科學(xué)數(shù)據(jù)表明，單個(gè)細(xì)胞的衰老是人體隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)肌肉功能衰退、血流量減少以及代謝程度降低的主要原因。不過，了解細(xì)胞的老化不僅能讓我們解開衰老的奧秘，還能有助于我們了解一些與年齡相關(guān)的疾病，如心臟病及癌癥，并加以預(yù)防。
導(dǎo)致細(xì)胞衰老的一個(gè)主要現(xiàn)象正是端粒的縮短。端粒是染色體末端類似保護(hù)帽的重復(fù)DNA序列。每當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的染色體都會(huì)進(jìn)行復(fù)制，分裂為兩個(gè)含等量DNA的子細(xì)胞。在DNA復(fù)制以及新染色體分離的過程中，染色體兩端存在DNA減少縮短的情況。在端粒保護(hù)帽的作用下，這一縮短過程僅僅影響端粒酶，而不會(huì)對(duì)染色體內(nèi)重要的基因編碼部位造成影響。
某個(gè)細(xì)胞組織內(nèi)的細(xì)胞受損時(shí)，鄰近的細(xì)胞或者說再生干細(xì)胞及祖細(xì)胞便會(huì)發(fā)揮作用，進(jìn)行分裂以替換這些受損細(xì)胞。較長(zhǎng)的端粒能讓周圍這些具有再生能力的細(xì)胞持續(xù)分裂，從而修復(fù)該細(xì)胞組織，然而較短的端粒能發(fā)揮作用的次數(shù)卻非常有限，因?yàn)樗鼈兯哂械亩肆１Ｗo(hù)帽會(huì)隨著細(xì)胞的分裂而變得更短。包括干細(xì)胞在內(nèi)的再生細(xì)胞需要頻繁地進(jìn)行分裂，而這些再生細(xì)胞內(nèi)所含的端粒酶，即能阻止端?？s短的酶類，含量越高越有利，其原因正在于此。因此，端粒酶就如同抗衰老酶。端粒及端粒酶在細(xì)胞衰老過程中所起的作用最早是在20世紀(jì)80年代及20世紀(jì)90年代分別由Elizabeth Blackburn, Carol Greider以及Jack Szostak發(fā)現(xiàn)的，他們因“發(fā)現(xiàn)端粒酶和端粒酶保護(hù)染色體的原理”而共同獲得了2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Nobel Prize in Physiology or Medicine）。
在第64屆林道諾貝爾獎(jiǎng)得主大會(huì)（Lindau Nobel Laureate meeting）上，Elizabeth Blackburn回顧了她與同事們一起發(fā)現(xiàn)端粒及端粒酶在細(xì)胞衰老中所起作用的過程，同時(shí)她還向在場(chǎng)嘉賓提供了一組新數(shù)據(jù)，該組數(shù)據(jù)展示了通過血液樣本中的端粒長(zhǎng)度來預(yù)測(cè)人的長(zhǎng)壽及健康狀況的方法。無論是憑直覺，還是依據(jù)理論來說，擁有較長(zhǎng)的端粒都是有益的，不過擁有來自現(xiàn)實(shí)生活中成千位參與者的真實(shí)數(shù)據(jù)來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)更是再好不過的。一項(xiàng)前瞻性研究收集了787名參與者的血液樣本，測(cè)出了其白細(xì)胞端粒的平均長(zhǎng)度，并針對(duì)其患癌癥情況對(duì)這些參與者進(jìn)行了十年的跟蹤研究。端粒的長(zhǎng)度與患癌癥及因癌癥去世的幾率成反比。在這十年里，參與者中端粒長(zhǎng)度最短的小組成員，患癌癥的幾率比端粒長(zhǎng)度最長(zhǎng)的小組成員高出了三倍！端粒越長(zhǎng)，患病的幾率越小，這一關(guān)系也適用于心血管疾病，即端粒越長(zhǎng)，患心血管疾病的幾率越小。
Blackburn博士隨即指出，端粒長(zhǎng)度與患病率之間的關(guān)聯(lián)并不一定意味著兩者之間有直接的因果關(guān)系。實(shí)際上，提高端粒酶含量能加長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度，但從患癌癥幾率的角度來說，端粒酶太多造成的效果卻與端粒酶太少的效果相同。端粒酶過多會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)，反倒會(huì)增加患癌癥的幾率，而端粒酶太少則會(huì)降低人體正常的再生潛力，同樣會(huì)增加患癌癥幾率。要降低患癌癥幾率就必須具有理想的端粒酶含量，不容許過多差池。這就說明“端粒酶注入量”并非浮士德及史上許多其他人所尋求的能令人重返青春的神奇藥水。
端粒長(zhǎng)度能對(duì)長(zhǎng)壽狀況做出良好的預(yù)測(cè)，但端粒酶含量太多卻又可能對(duì)人體有害，其原因何在呢？一個(gè)可能的解釋在于，所測(cè)白細(xì)胞端粒的長(zhǎng)度反映了眾多因素，其中不僅包括基因組成，還包括單個(gè)細(xì)胞的生長(zhǎng)歷程。也許我們當(dāng)中的某些人較為幸運(yùn)，生來就具有更高的端粒酶活性或是更長(zhǎng)的端粒，然而環(huán)境對(duì)端粒的調(diào)節(jié)也起著非常重要的作用。倘若細(xì)胞經(jīng)常承壓或受傷，那么即使我們還很年輕，細(xì)胞也會(huì)因被迫頻繁地分裂使端粒變短。為預(yù)測(cè)健康及長(zhǎng)壽情況而測(cè)出的端粒長(zhǎng)度只是人體某階段的端粒狀況，并不能辨別較長(zhǎng)的端粒到底是受益于遺傳優(yōu)勢(shì)還是后天環(huán)境中壓力較少造成的。
那么有哪些壓力因素會(huì)影響細(xì)胞衰老并使端?？s短呢？Blackburn為我們列出了其中的部分因素，如應(yīng)激性激素、氧化應(yīng)激以及炎性應(yīng)激。這些壓力因素都會(huì)令分子受壓，也就是說它們可能損壞細(xì)胞中的蛋白質(zhì)或其它重要組成部分。氧化應(yīng)激是指活性氧自由基過度產(chǎn)生，使蛋白質(zhì)被過度氧化而導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)及功能被破壞，甚至于讓氧化蛋白質(zhì)失去作用乃至變得有害。炎性應(yīng)激是指嚴(yán)重的發(fā)炎癥狀，這樣的炎癥已經(jīng)超過了能使細(xì)胞恢復(fù)的一般性炎癥應(yīng)答能力。舉例來說，長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)炎狀況會(huì)使細(xì)胞的“死亡程序”激活。近期對(duì)小鼠的研究表明，腦部炎癥通路的激活會(huì)抑制認(rèn)知功能、肌肉力量以及長(zhǎng)壽狀況。Blackburn還指出，各壓力因素之間往往存在一定的聯(lián)系，應(yīng)激激素的持續(xù)升高或是過久的發(fā)炎狀況都會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激。壓力因素的水平越高，細(xì)胞就越容易老化。也就是說，在經(jīng)常感染嚴(yán)重的炎癥或是出現(xiàn)氧化應(yīng)激的情況下，30或40歲左右的人體也許已經(jīng)變?yōu)榱藷o數(shù)逐步衰老的細(xì)胞。
這些壓力因素又是怎樣導(dǎo)致衰老的呢？端粒的縮短也許是答案之一。倘若細(xì)胞因自身免疫性疾病或包括肥胖癥以及動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的炎癥相關(guān)性疾病而長(zhǎng)期發(fā)炎，那么就需要不斷進(jìn)行細(xì)胞分裂以替換原有的細(xì)胞，而細(xì)胞分裂又會(huì)使端?？s短。不過，端粒的縮短并不是細(xì)胞衰老的唯一方式。衰老研究組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了加速細(xì)胞衰老的其余多種途徑，而這些方式并不一定涉及端粒的縮短。炎癥以及氧化應(yīng)激能激活部分衰老通路，如能調(diào)節(jié)衰老的p16INK4a基因。目前的發(fā)現(xiàn)已表明，通過激活p16INK4a，炎癥細(xì)胞因子能將具有高度再生能力的血管祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不再進(jìn)行復(fù)制的老化細(xì)胞，而這一過程并不會(huì)影響端粒的長(zhǎng)度。來自巴克衰老研究所（Buck Institute of Aging）的Judith Campisi及其余幾位研究員還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的惡性循環(huán)：一旦細(xì)胞開始老化，它們便會(huì)釋放出能促使鄰近細(xì)胞老化的炎性蛋白質(zhì)，從而開啟了一個(gè)衰老的自我強(qiáng)化機(jī)制。
依賴于端粒及端粒酶的兩種衰老通路，以及已知和未知的壓力因素所產(chǎn)生的影響之間的相互作用，會(huì)對(duì)我們?cè)斐稍鯓拥挠绊懩?？從分子的角度來看，?xì)胞衰老的研究得到了穩(wěn)步進(jìn)展，然而細(xì)胞衰老的復(fù)雜性以及一些更為復(fù)雜的問題，如大腦及心臟等器官的衰老機(jī)理還需要更多的研究。能逆轉(zhuǎn)或是暫停衰老，并讓我們的壽命延長(zhǎng)三倍的分子按鈕并不存在，不過大多研究衰老的研究人員也并沒有視此為他們的目標(biāo)。了解特定的衰老通路以及能夠激活它們的基因和壓力因素，能讓我們預(yù)防并治愈年齡相關(guān)性疾病，甚至可能在將來的某天針對(duì)個(gè)人狀況提出能讓人們最大限度地延長(zhǎng)“健康壽命”的建議。眼下，我們可以堅(jiān)持公認(rèn)的健康生活方式，也就是采納摩菲斯特的建議：多鍛煉，并養(yǎng)成健康的飲食習(xí)慣。
本文最初以“衰老的壓力”（The Stress of Aging）為題發(fā)表于林道諾貝爾獎(jiǎng)得主大會(huì)的博客上。
作者簡(jiǎn)介：JaleesRehman, MD，德國(guó)科學(xué)家，物理學(xué)家。目前任伊利諾大學(xué)（University of Illinois）芝加哥分校醫(yī)藥學(xué)副教授，同時(shí)也是伊利諾大學(xué)癌癥中心的成員。他的實(shí)驗(yàn)室研究心血管干細(xì)胞及祖細(xì)胞的生物學(xué)特性，其研究重點(diǎn)為細(xì)胞代謝對(duì)再生細(xì)胞的分化及自我更新的影響。你可以在推特上@ jalees_rehman關(guān)注他，也可以通過郵箱jalees.rehman[at]gmail.com與他聯(lián)系。他有一篇講述干細(xì)胞生物學(xué)的博客，以“下一次再生”（ The Next Regeneration）為題發(fā)表在了Scilog博客上。你還可以進(jìn)入他的個(gè)人博客Fragments of Truth，閱讀他的一些有關(guān)文學(xué)以及哲學(xué)的文章。
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