邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。
胃癌是全球第5位常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在各類腫瘤中位列第 2 位，而胃癌死亡率高居第3位。目前，胃癌的治療方式主要有外科手術 治療、內鏡治療、化學治療、基因治療、綜合治療 ，但是由于我國早期胃癌篩查的重視度仍然不夠，很多胃癌患者在初次就診時就已處于中晚期，其療效有限。目前研究如火如荼的腫瘤免疫治療為晚期胃癌患者的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療旨在通過解除免疫抑制、誘導激活免疫細胞以及促進免疫細胞的功能，從而促進免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用。目前的腫瘤免疫治療主要分為免疫監(jiān)測點抑制劑、細胞因子、共刺激 體激動劑、嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR- T）、腫瘤疫苗 5 大類，其具體作用機制及代表性藥物。目前研究較多的高質量程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD- 1）及其配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑相關臨床取得了階段性的成功，但也暴露出來諸多問題。
1、 PD-1/PD-L1抑制劑作用機制及臨床研究
免疫監(jiān)測點分子 PD-L1 分布在癌細胞表面，通 過與 T 細胞表面上的 PD-1 結合，抑制 T 細胞的免疫活性，幫助腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊。利用 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體，可阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，從而激活 T 細胞、殺滅腫瘤細胞。免疫監(jiān)測點抑制劑是截至目前免疫治療中研究的熱點，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制劑、細胞毒性 T 淋 巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）抑制劑。目前臨床研 較多的 PD - 1/PD - L1 抑制劑有派姆單抗 （pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab），研究較 多的 CTLA-4 抑制劑有 ipilimumab。
派姆單抗已被美國 FDA 批準用于 PD-L1 陽性即聯(lián)合陽性分數(shù)（combined positive score，CPS）≥1 分的復發(fā)性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部 腺癌的三線治療。2015 年發(fā)布的一項國際多中心 臨床研究 KEYNOTE-012中，PD-L1 陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應事件，在最終納入治療組的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治療后至少有 1 次評估過腫瘤大小，其中 17 例（53%）發(fā)生了腫瘤退縮；36 例可評估療效的患者中，8 例 （22%）確認獲得影像學部分緩解，4 例（11%）患者直到報告結果時未發(fā)生進展；該研究的中位反應時間為 40 周，亞洲和非亞洲地區(qū)的結果一致。該 研究證明了免疫抑制劑療法可以應用于胃癌患者的治療，從而叩開了免疫抑制劑在胃癌研究中的大門。
納武單抗在韓國等國家被批準可以應用于晚期胃或胃食管連接部腫瘤的三線治療，此是基于 ATTRACTION-2 研究的陽性結果，其研究結果顯示，亞洲地區(qū)既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長，1 年以上患者 生存率分別為 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。此陽性研究結果無疑為胃癌免疫治療提供了強有力的依據(jù)。
2020.03 納武單抗，已正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者，成為中國首個且目前唯一獲批用于晚期胃癌治療的免疫腫瘤藥物。
2、目前存在的關鍵問題
目前免疫抑制劑治療主要存在以下幾大關鍵問題亟待解決。首先，如何篩選最佳受益人群。目前文獻中報道的免疫抑制劑治療人群篩選指標 主要有 PD-1/L1 表達水平、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性水平 、腫瘤突變負荷、1 型人白細胞抗原等，但尚 無精準的篩選標準。其次，如何增加實體瘤免疫細胞，尤其是 T 淋巴細胞的豐度，從而提高免疫抑制劑的療效。實體瘤內抗腫瘤免疫細胞豐度較低是免疫治療應用受限的重要原因。盡管納米包裹藥物傳輸技術在部分實體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性，但其效果并不理想，仍需更深入的研究。最后，如何預測及防治腫瘤免疫治療產(chǎn)生的不良反應。腫瘤免疫治療副反應主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報道的腫瘤超進展也是免疫治療的重要不良反應之一。
3、展望——未來可期
令人欣喜的是，免疫抑制劑基礎研究取得了突 破性進展，如聯(lián)合 PD-1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑 治療，同時阻斷參與免疫系統(tǒng)調節(jié)的蛋白質（腫瘤 壞死因子），從而可將聯(lián)合免疫療法的療效和毒性 分離開來，該研究在動物實驗中已經(jīng)取得了較好的結果。通過敲除調節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞）中 CARMA1 基因（一種可調節(jié)免疫活性的免疫細胞蛋 白簇中的關鍵蛋白編碼基因），重新編程 Treg 細胞可解除 Treg 細胞所致的免疫抑制，促進細胞毒性 CD8 T 細胞、NK 細胞的浸潤，進一步用 PD-1 抗體 可使荷瘤小鼠腫瘤完全消失 ，這讓我們有理由相信，隨著研究的不斷深入，免疫監(jiān)測點抑制劑治療必將在晚期胃癌治療中發(fā)揮重要作用。
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