摘要
過去二十年以來，統(tǒng)治整個臨床研究領(lǐng)域的方法學(xué)范式是循證醫(yī)學(xué)，對于絕大多數(shù)臨床醫(yī)生而言，循證醫(yī)學(xué)代表著三樣?xùn)|西：1）大樣本前瞻性臨床試驗，尤其是隨機對照試驗(RCT)；2）Meta-分析；3）循證指南。循證指南基于RCT和Meta-分析，尤其是后者。在權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)國際組織Cochrane協(xié)作網(wǎng)的定義中，基于Meta－分析的系統(tǒng)評價，是所謂的“最高級別”的臨床證據(jù)，被認為是制定指南以及指導(dǎo)臨床醫(yī)生進行診療決策最重要的科學(xué)依據(jù)。Meta－分析，簡單來說，就是將來自于已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)，通過一定的規(guī)范化處理后，合并到一起，然后看看這合并后的結(jié)果，與原來的單個研究有什么不同或者相同之處。
江華1,2,3，楊浩1，彭謹1，陳偉1,3，Charles Damien Lu1
作者單位
計算數(shù)學(xué)與生物統(tǒng)計學(xué)教研組，創(chuàng)傷代謝組多學(xué)科實驗室，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院
電子科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)科
利益沖突申明
研究者申明：無利益沖突，本文及相關(guān)研究未得到任何醫(yī)藥公司的贊助。研究者未持有任何與本研究直接相關(guān)的專利。本文的相關(guān)研究受四川省科學(xué)技術(shù)廳科技支撐項目（項目號：2012SZ0181, SZ20120209， 2014FZ0125，2015SZ0110）、成都市科學(xué)技術(shù)局科技惠民項目（11PPYB099SF-289, 12PPYB181SF-002）以及四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院博士基金的支持。研究資助方?jīng)]有參與本文設(shè)計、實施和撰寫。
最新研究發(fā)現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)正面臨巨大挑戰(zhàn)
Meta-分析是循證醫(yī)學(xué)的主要方法學(xué)支柱之一
過去二十年以來，統(tǒng)治整個臨床研究領(lǐng)域的方法學(xué)范式是循證醫(yī)學(xué)，對于絕大多數(shù)臨床醫(yī)生而言，循證醫(yī)學(xué)代表著三樣?xùn)|西：1）大樣本前瞻性臨床試驗，尤其是隨機對照試驗(RCT)；2）Meta-分析；3）循證指南。循證指南基于RCT和Meta-分析，尤其是后者。在權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)國際組織Cochrane協(xié)作網(wǎng)的定義中，基于Meta－分析的系統(tǒng)評價，是所謂的“最高級別”的臨床證據(jù)，被認為是制定指南以及指導(dǎo)臨床醫(yī)生進行診療決策最重要的科學(xué)依據(jù)。Meta－分析，簡單來說，就是將來自于已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)，通過一定的規(guī)范化處理后，合并到一起，然后看看這合并后的結(jié)果，與原來的單個研究有什么不同或者相同之處。
Meta－分析的緣起
既然可以做臨床試驗，為什么還需要Meta-分析？作為從循證醫(yī)學(xué)進入中國之初就開始進行Meta－分析研究的醫(yī)生和科學(xué)家，我們認為以下幾個理由是主要的：1）大多數(shù)臨床試驗的樣本量不夠大，樣本量小了，其對假說的驗證能力就低了，但是大樣本臨床試驗成本很高，把來自于很多個研究者的臨床試驗通過Meta－分析合并在一起，可以實現(xiàn)用很少的成本，很快的增加樣本量，從而減少達到有效樣本量所需的結(jié)論的成本；2）即使近年來單個試驗樣本量越來越大，但是越大樣本的大型研究，其受到研究者和資助者主客觀因素的影響也越多，設(shè)計可能未必很合理，良莠不齊的設(shè)計，得到的結(jié)果往往互相矛盾。嚴格遵循國際標準的Meta－分析，會全面的梳理這些因素，從而為一些爭論不休的問題理清思路，這一意義上，Meta-分析具有某種臨床試驗裁判官的位置；理由3）既然很多臨床試驗，其所研究的對象具有某種相似性，為什么不把這些看起來相似的試驗的數(shù)據(jù)合并在一起呢？
對于上個世紀后半葉的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)家和臨床研究者來說，這些理由是強有力的，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)這門統(tǒng)計學(xué)的分支學(xué)科也似乎為實現(xiàn)這些目的準備好了良好的工具。因此，Meta-分析發(fā)展并大大興旺起來。Meta-分析興起之初，對于若干重要臨床爭論的解決提供了很好的思路，成為當(dāng)時條件下，劃時代的一種臨床科學(xué)研究工具。很難想象，如果沒有Meta-分析初期的成功，1992年，“循證醫(yī)學(xué)”這概念是否能被正式的被提出，以及很快的成為統(tǒng)治我們今天臨床醫(yī)學(xué)實踐的方法論。
Meta-分析在方法學(xué)上的先天不足
但是，Meta-分析是具有某種先天缺陷的，這一缺陷，從其誕生之初就被人發(fā)現(xiàn)，并且如影隨形的伴隨著它。這就是所謂的“異質(zhì)性”（heterogeneity）。那么，什么是異質(zhì)性呢？這個詞對于統(tǒng)計專業(yè)之外的讀者有點拗口，不過把它的反義詞拿出來，就有助于理解了，這就是“一致性”（homogeneity），可以直觀的理解為臨床試驗之間所具有的相似性?？陀^現(xiàn)實首先是：即使臨床試驗是針對同一類疾病、同種治療手段而開展的，由于人和人之間具有的差異性，由于試驗設(shè)計以及試驗環(huán)境的差異性，我們不可能找到絕對相同的兩個研究，但研究間可以存在大小不等的相似性。顯然，根據(jù)Meta-分析的理論假說和哲學(xué)基礎(chǔ)，只有當(dāng)在不同時間、地點或由不同研究者所進行的試驗具有相當(dāng)?shù)南嗨菩詴r，合并它們才是合理的。為達到這一目的，就必須人為的確定一種分類界限：即從大量研究中找出具有一些相似研究，并確認它們本質(zhì)上的相似性，進而將它們和別的、本質(zhì)上完全不同（差異過大）的研究區(qū)分開來。換句話說，如果研究之間具有非常大的差異，就應(yīng)該認為他們本質(zhì)上是不同的：異質(zhì)性指的就是這種存在于研究之間的、根本上的差異性。本質(zhì)上不同的研究是不應(yīng)當(dāng)合并的。不解決異質(zhì)性問題而進行的任何Meta-分析，是不科學(xué)的。
經(jīng)典異質(zhì)性檢驗：理論與統(tǒng)計學(xué)上的缺陷
Meta-分析的先驅(qū)者們深知異質(zhì)性問題的關(guān)鍵性，從很早的時候起，他們就開始努力去尋找測度異質(zhì)性的方法。首先是對研究設(shè)計相似性進行定性評估。后來又發(fā)展出基于統(tǒng)計的定量化的評估方法，此即目前流行的以Q和I2為代表的所謂“異質(zhì)性檢驗”。然而，一個由我們所完成的，剛剛發(fā)表于PLOS ONE的研究從數(shù)學(xué)上證明，這些經(jīng)典的，已經(jīng)襲用十余年的“異質(zhì)性檢驗”其方法學(xué)是有缺陷的[1]。換句話說，過去十幾年來的循證醫(yī)學(xué)，其貌似強大的地基，實是建立于沙灘之上的。
經(jīng)典的Meta-分析的不可靠性：數(shù)學(xué)證明
科克倫教授（Cochran）及先驅(qū)者們在創(chuàng)立Meta-分析時就發(fā)現(xiàn)，不同的臨床試驗在數(shù)據(jù)采集、樣本的具體情況方面所具有的差異屬性實在是太多了，要證明能夠?qū)碜圆煌芯康臄?shù)據(jù)合并在一起分析在數(shù)學(xué)上是可接受的（legitimate），并不是那么容易。所以，定義異質(zhì)性并加以定量評價，一直是循證醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中在其方法學(xué)領(lǐng)域最為重要的問題之一。這一問題，在Q統(tǒng)計量和I2統(tǒng)計量相繼問世后，似乎得到了解決[2,3]。
Q統(tǒng)計量是用來評價所有研究的兩兩之間的差異的總和。Q值越大，則說明所納入的研究之間存在越大的異質(zhì)性（即研究之間存在差異）；反之，Q值越小，則說明所納入的研究之間的差異性越小。但是，Q值的計算方法中隱含了對研究數(shù)目的依賴。這樣一來當(dāng)納入研究的數(shù)量逐漸增大時， Q值也將“過度膨脹”，從而造成假陽性檢驗結(jié)果（即不論研究是否真的來自于相似的抽樣總體，只要研究數(shù)增加，Q值都會將最終結(jié)果判定為“來自于不同總體”）。為解決Q對研究數(shù)量不當(dāng)依賴問題，英國循證醫(yī)學(xué)專家希金斯（Higgins J）等人提出可通過Q的計算公式中減去樣本數(shù)的修正思路，他們將這一修正方法稱之為“I2檢驗”，并認為I2因而比Q更為合理。希金斯將這一方法寫成研究論文，并發(fā)表于2003年的《不列顛醫(yī)學(xué)雜志》(British Medical Journal，BMJ)。此后，I2迅速被業(yè)界接受為異質(zhì)性度量的標準，被寫入了包括Cochrane系統(tǒng)評價手冊在內(nèi)的幾乎所有循證醫(yī)學(xué)教科書，是如今幾乎每一篇Meta－分析都會用到的方法。
但是，由四川省人民醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家知名研究單位（合作單位包括北京協(xié)和醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)等）的多學(xué)科專家共同完成的一項最新研究，從數(shù)學(xué)上證明了上述經(jīng)典方法是不可靠的。該研究通過數(shù)值仿真證明：當(dāng)樣本數(shù)逐漸增大的時候，I2值將隨著之而增加，其上升趨勢單調(diào)不降（圖1）。這意味著只要研究樣本量足夠大，哪怕是根本不可能存在異質(zhì)性的、來自同一總體的抽樣，仍然會被I2檢驗判定為存在有異質(zhì)性。這一研究也證明Q同樣依賴于樣本量的大小。
異質(zhì)性檢驗本質(zhì)上是為保障Meta-分析的可靠性，使其能夠?qū)碜远鄠€臨床試驗的數(shù)據(jù)進行合并，擴大樣本量從而實現(xiàn)檢驗假設(shè)所必須的效應(yīng)量。我們的研究從數(shù)學(xué)上證明，隨著研究數(shù)量的增加，合并了臨床試驗并使得樣本量增加的Meta－分析，其異質(zhì)性檢驗的結(jié)果完全不可靠。與此同時，具有諷刺意味的，是現(xiàn)代臨床試驗在面對各種矛盾和似是而非的結(jié)論的時候往往乞靈于“更大樣本的試驗”。這兩方面不可調(diào)和的矛盾說明了Meta－分析在邏輯上不能自洽，其方法學(xué)基礎(chǔ)存在重大缺陷。
我國科學(xué)家的這一研究，發(fā)表于剛剛于2015年5月29日出版的《公共科學(xué)圖書館·綜合》雜志最新一期。
圖1: I2值隨樣本量增加而線性增加
對建立在Meta-分析基礎(chǔ)之上的循證醫(yī)學(xué)的反思
循證醫(yī)學(xué)的創(chuàng)始人之一薩基特教授（David Sacket）在其名著《循證醫(yī)學(xué)的教學(xué)與實踐》（Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM）中曾經(jīng)指出，慎重、準確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究依據(jù)，同時結(jié)合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出病人的治療措施方可稱為循證醫(yī)學(xué)[4]。然而，在循證醫(yī)學(xué)向臨床推廣的發(fā)展進程中，由于制定證據(jù)分級體系時，過分的強調(diào)Meta-分析和大樣本RCT了作用（毫不諱言，很多國際大型制藥企業(yè)對此種誤導(dǎo)性的發(fā)展起了很大的推波助瀾的作用），使得在實踐中，臨床研究者和廣大的醫(yī)務(wù)人員逐漸把最佳證據(jù)理解為：大樣本的RCT以及基于這類研究的Meta分析。但隨著時間的推移，越來越多的RCT和Meta-分析逐漸顯示出各種自相矛盾性,反而使得臨床醫(yī)師無所適從。例如臨床營養(yǎng)學(xué)界最近對于兩個發(fā)表于知名雜志的、結(jié)果完全相互矛盾的危重病患者最佳能量和宏量營養(yǎng)素攝入的RCT，應(yīng)當(dāng)如何取舍和解讀，就陷入到巨大的爭論中[5,6]。
很多時候RCT結(jié)果的相互矛盾，存在著學(xué)術(shù)因素之外的影響。即使不考慮這些非學(xué)術(shù)因素，很多其數(shù)據(jù)本身沒有問題的臨床試驗，其假設(shè)檢驗以及對數(shù)據(jù)的解讀仍存在著深層次的矛盾和困境。如今我們已經(jīng)認識到，任何RCT都將面對如下的、無法回避的挑戰(zhàn):對最終考察目標的可造成實質(zhì)性影響的因素遠遠多于人們最初的預(yù)想，單純的隨機分組，并不能在數(shù)學(xué)上保證把每個樣本的各個參量都平衡的分配到各個研究組當(dāng)中。
隨機化試圖控制的是存在于患者個體間的差異。本質(zhì)上，個體差異反映的是從基因組到宏觀表型的差異。隨著對基因組認識的深化，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，影響特定臨床表型（如血壓、血糖水平、腫瘤類型）的基因數(shù)量從幾十到數(shù)百個不等。例如，與創(chuàng)傷后創(chuàng)面愈合功能密切相關(guān)的基因就有651個。這還僅僅是從基因組的角度來考慮。進一步考慮在轉(zhuǎn)錄、表達水平的影響因素，那么可影響臨床結(jié)局的分子因素將以數(shù)量級增加。
即使假設(shè)這些影響因素在人群中的分布都是隨機的，即正態(tài)分布，這存在于個體間的、數(shù)以萬千計的影響因素在數(shù)學(xué)上其實已經(jīng)構(gòu)成了有著數(shù)以萬記維度的超高維空間?，F(xiàn)實中的RCT，能納入成千個樣本的，已經(jīng)是相當(dāng)難得的大型研究了。然而，面對上述本質(zhì)上分布于超高維空間中的個體差異，即使有數(shù)以千計的研究對象，也幾乎完全不可能是做到真正隨機。此種情形下，對一個RCT中發(fā)現(xiàn)的存在于組間的臨床結(jié)局的“顯著性”差異，其真實原因有很大可能是由完全不可控的偏倚所造成的。
綜上，我們可以看出，在今天這樣一個充分認識到從基因到臨床表型所擁有的巨大差異的時代，在這樣一個患者的臨床資料每天都在以海量劇增的時代，RCT這一誕生于半個世紀之前的研究范式，其方法學(xué)基礎(chǔ)是虛幻的：隨機化可平衡個體變異，能夠保證的僅僅是每個參加試驗的對象均有“同等機會”被分配到試驗組和對照組當(dāng)中，但是不能保證每個影響試驗結(jié)局的因素都有“均等機會”被分配到兩組當(dāng)中。
引入新方法，建立新一代循證醫(yī)學(xué)的研究范式，重新認識“循證臨床實踐”
歸根結(jié)底，無論是RCT，隊列研究，亦或是病例-對照研究，其方法學(xué)的哲學(xué)本體其實并沒有太大差別：觀察和收集數(shù)據(jù)。根據(jù)數(shù)據(jù)，對宏觀表型背后的機制做出推斷，僅此而已。神秘化、毫無節(jié)制的崇拜大樣本、前瞻性臨床試驗以及基于這些試驗的Meta-分析，恐有落入另一種形式的迷信之嫌。隨著新興的計算技術(shù)、新一代統(tǒng)計方法和物理學(xué)方法迅猛的發(fā)展，以及快速的將其方法論滲透進入臨床研究領(lǐng)域，面對復(fù)雜的疾病生物現(xiàn)象，應(yīng)該大膽的承認：第一代循證醫(yī)學(xué)及其背后的、基于18-19世紀古典統(tǒng)計學(xué)思想的研究范式，到了應(yīng)該被揚棄的時候。
我們認為，在已經(jīng)進入人工智能和大數(shù)據(jù)的這樣一個時代中，首先需要實事求是的承認：數(shù)據(jù)，不論是來自于臨床試驗的前瞻性數(shù)據(jù)，還是來自于臨床日常工作中的回顧性數(shù)據(jù)，在經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)一化和清理之后，應(yīng)該具有同等的應(yīng)用地位。循證醫(yī)學(xué)研究，其理想的新一代方法應(yīng)當(dāng)建立在廣泛性的原始數(shù)據(jù)開源基礎(chǔ)上。使用數(shù)據(jù)挖掘和機器學(xué)習(xí)等方法對上述數(shù)據(jù)進行深入挖掘，將肯定可以得到很多新知識。
與此同時，我們也深知，大范圍的數(shù)據(jù)開源，或許還需等待一個較長的認同和接受的過程。在這一逐步轉(zhuǎn)變的過程，對于已經(jīng)經(jīng)過研究者整理的數(shù)據(jù)，依然有很大的進行“二次研究”的需求和必要性。我們認為，在這一過渡的時期，各個學(xué)科應(yīng)該加強對數(shù)據(jù)報告規(guī)范性的要求，同時引入并開發(fā)一些適合于這些數(shù)據(jù)的模型，也將對證據(jù)的整合和生產(chǎn)起到很好的作用。
我們最近進行的一項對危重病患者最佳能量攝入?yún)^(qū)間的研究中，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的、基于“專家經(jīng)驗”的Meta－分析比較，基于無偏倚聚類的人工智能方法是更為合理的對研究間相似性和異質(zhì)性進行判斷的方法[7]。這意味著，我們將不再依賴于很少的幾個統(tǒng)計模型，強行要求數(shù)據(jù)必須“適合”特定模型，而是反過來，我們將謹慎細致的評估數(shù)據(jù)類型，選擇最適合于數(shù)據(jù)的模型。換而言之，新一代循證醫(yī)學(xué)，將是“數(shù)據(jù)驅(qū)動，模型適應(yīng)之”，而非“模型驅(qū)動，數(shù)據(jù)適應(yīng)之”[8,9]。
針對有關(guān)統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)報告的規(guī)范性和研究重現(xiàn)性問題，我國知名的統(tǒng)計學(xué)家謝益輝教授發(fā)布了基于R語言的一個工具包(Knitr package)[10]。并倡導(dǎo)利用該工具包來撰寫動態(tài)的統(tǒng)計報告，目的是使研究論文的讀者能夠重復(fù)研究中的統(tǒng)計和計算過程，并驗證其報告的統(tǒng)計結(jié)果。通過這樣的報告范式，可以很好的增加研究結(jié)果的可信性，方便發(fā)現(xiàn)并避免一些統(tǒng)計方法的使用錯誤，最終，還將有利于后來的研究者對已發(fā)表研究的數(shù)據(jù)進行深入利用和挖掘。
在此基礎(chǔ)之上，正如轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和整合醫(yī)學(xué)研究哲學(xué)所提倡的，我們必須將臨床數(shù)據(jù)與基礎(chǔ)研究的數(shù)據(jù)相互結(jié)合，運用適當(dāng)?shù)氖侄?，開發(fā)合適的計算技術(shù)，使機制性解釋和臨床宏觀表型之間能夠形成結(jié)合，早日使臨床研究擺脫久已受人詬病的“黑箱模式”。臨床研究的前提，是接受疾病的動態(tài)發(fā)展和充滿復(fù)雜性的現(xiàn)實，其起點，是認真細致的描述從分子機制到臨床過程的各種尺度上的復(fù)雜性[11]。不再寄希望于僅僅使用“病死率”、“并發(fā)癥率”、“住院時間”、“靈敏度”、“特異度”等很少一些統(tǒng)一指標衡量臨床干預(yù)或診斷措施的成敗。針對復(fù)雜疾病，一旦機理性和機制性過程能夠與臨床表型相結(jié)合，我們就能發(fā)展出疾病特異和患者個體化相結(jié)合的，真正管用的臨床評估體系。實現(xiàn)上述目標，必須要有臨床工作者和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)以及數(shù)學(xué)、物理學(xué)專業(yè)人員緊密結(jié)合的多學(xué)科研究團隊來共同完成。
需要強調(diào)指出，由循證醫(yī)學(xué)先驅(qū)們所開創(chuàng)的臨床研究哲學(xué)：以證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合患者需求以及考慮衛(wèi)生經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展，依然是有效的。斯人已逝，作為新一代的醫(yī)生和科學(xué)家，我們應(yīng)當(dāng)勇敢的接過前輩遞給我們的接力棒，直面挑戰(zhàn)，努力學(xué)習(xí)，毫不猶豫的跨過學(xué)科之間的界限與鴻溝，從而發(fā)展出全新一代的循證醫(yī)學(xué)研究范式，我們稱之為“循證醫(yī)學(xué)2.0時代”。從1991年，“Evidence-based Medicine”這概念的提出到今天，已經(jīng)25年過去了。25年前，沒有人能夠預(yù)見到今日這樣一個計算技術(shù)和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)快速發(fā)展的情形，我們相信，臨床醫(yī)學(xué)的一場徹底的革命，也將以我們難以預(yù)計的速度到來。解決世界性醫(yī)療資源緊缺難題的鑰匙，或許也正蘊含于其中。
注：本文中，用“臨床試驗”指代包括隨機對照研究、隊列研究等為驗證特定療法、診斷方法而在臨床條件下進行的科學(xué)研究。
參考文獻
Li SJ, Jiang H, Yang H, et al. The dilemma of heterogeneity tests in Meta-analysis: achallenge from a simulation study. PLOS ONE 10(5): e0127538.doi:10.1371/journal.pone.0127538
HigginsJ, Thompson S, Deeks J, Altman Measuring inconsistency in meta-analysis. BMJ. 2003; 327: 557-560.
Borenstein M. Fixed-Effect versusRandom-Effects Models. 見: Borenstein M, Hedges L, Higgins J, Rothstein H, editors. Introduction to Meta-Analysis. U.S.：John Wiley & Sons, Ltd; 2009. pp. 79-94.
Sackett DL. Introduction. 見: Sackett DL eds. Evidence-based Medicine: How to Practice and Teach EBM. Churchill Livingstone,London, 2000. pp.1-2
HeideggerCP, Berger, MM, Graf S, et al. Optimisation of energy provision with supplemental parenteral nutrition in critically ill patients: a randomised controlled clinical trial. Lancet. 2013;281(9864): 385-393
Casaer MP, Wilmer A, Hermans G, et al. Role of disease and macronutrient dose in the randomized controlled EPaNIC trial: a post hoc analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 187(3): 247-255.
江華. 能量攝入模式與危重癥患者死亡風(fēng)險的相關(guān)性. 中華醫(yī)學(xué)會第九屆全國腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)學(xué)術(shù)會議. 2015.5.北京.
楊浩，江華，彭謹，等. R與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計的未來. 蘭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）. 2014，40(4):93-97
吳喜之. 復(fù)雜數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法-基于R的應(yīng)用.北京：中國人民大學(xué)出版社, 2013:7
Xie YH. Knitr: A general-purpose package for dynamic report generation in R. R package version 1.10.5.
http://cran.r-project.org/web/packages/knitr/index.html. accessed in May 20, 2015
江華，楊浩，曾俊，等. 腫瘤分析醫(yī)學(xué)：基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)和非平衡態(tài)動力學(xué)的研究新范式. 腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志，2015,2（2）：印刷中
