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近期，來(lái)自法國(guó)的學(xué)者 Derex 在 Journal of the American Heart Association 雜志上發(fā)表了一篇綜述，展示了急性缺血性卒中的溶栓聯(lián)合抗栓方案的新進(jìn)展，讓我們來(lái)一起學(xué)習(xí)一下！

溶栓與抗血小板藥物聯(lián)合使用可能可提高大腦動(dòng)脈再通率并減少再堵塞概率，兩者的聯(lián)合治療在減少心肌梗塞的死亡率中已顯示具有協(xié)同作用。阿司匹林是唯一的被證實(shí)可有效預(yù)防早期缺血復(fù)發(fā)及改善腦梗死預(yù)后的抗栓藥物。

一項(xiàng) 3 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)——ARTIS（缺血性卒中的抗血小板治療聯(lián)合 RT-PA 溶栓治療）評(píng)估了與傳統(tǒng)的靜脈溶栓相比，在卒中發(fā)病 4.5 小時(shí)內(nèi)使用靜脈 rtPA 0.9 mg/kg 溶栓同時(shí)在啟動(dòng)溶栓的 90 分鐘內(nèi)一次性服用阿司匹林 300 mg 抗栓的聯(lián)合方案的潛能。

然而，由于聯(lián)合治療明顯增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，且未能改善臨床預(yù)后，因此該研究在進(jìn)行了近三年后被迫終止。

因此，早期服用阿司匹林并不改善靜脈溶栓患者的臨床預(yù)后，還可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。目前指南規(guī)定在溶栓治療的 24 小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用抗栓藥物。

目前急性缺血性卒中并未推薦早期使用肝素、低分子肝素或華法林。這與急性心肌梗死的指南相反。一項(xiàng)非隨機(jī)的探索性研究顯示溶栓后使用抗凝治療可能可改善 3 個(gè)月臨床預(yù)后，但數(shù)據(jù)可靠性不高，目前證據(jù)不足。

糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 抑制劑可通過(guò)阻斷纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 受體的結(jié)合而抑制血小板凝聚。一些藥物如依替巴肽、替羅非班、阿西單抗目前已用于預(yù)防不穩(wěn)定心絞痛發(fā)展為心肌梗死以及冠脈介入術(shù)后的缺血性心臟并發(fā)癥。這些藥物也在急性缺血性卒中中正在進(jìn)行研究，但尚未納入臨床指南。

1. 依替巴肽

依替巴肽可可逆性的抑制血小板聚集，且半衰期短。CLEAR 研究是一項(xiàng)多中心 2 期臨床探索性研究，旨在評(píng)估發(fā)病 3 小時(shí)內(nèi)的腦梗死使用低劑量靜脈 rtPA(0.3-0.45 mg/kg) 聯(lián)合靜脈依替巴肽（團(tuán)注 75ug/kg，后續(xù)以 0.75ug/kg/min 共 2 小時(shí)）的安全性，并與傳統(tǒng)靜脈溶栓相比較。該研究并未評(píng)價(jià)再通率，出血率上兩組無(wú)明顯差異。

CLEAR-ER 是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床 2 期研究，評(píng)價(jià)了同時(shí)聯(lián)合 0.6 mg/kg rt-PA 與 225ug/kg 靜脈依替巴肽與傳統(tǒng)溶栓的療效與安全性。研究共納入 126 名患者，發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的概率及 3 月臨床預(yù)后評(píng)分無(wú)明顯差異，該研究顯示依替巴肽的安全性尚可。

CLEAR-FDR 研究評(píng)估了標(biāo)準(zhǔn)劑量 0.9 mg/kg RTPA 聯(lián)合 225ug/kg 靜脈依替巴肽聯(lián)合治療的安全性與療效。該開(kāi)放性前瞻性研究共納入 27 例患者，觀察到一例癥狀性顱內(nèi)出血，提示足量的 rtPA 聯(lián)合依替巴肽也相對(duì)安全，支持進(jìn)行更大樣本的 3 期臨床研究。

2. 替羅非班

替羅非班在多項(xiàng)缺血性卒中的臨床試驗(yàn)中被使用。

一項(xiàng)觀察性前瞻性研究評(píng)估了低劑量靜脈 rtPA 治療后續(xù)以 24～48 小時(shí)的替羅非班靜注方案。一項(xiàng)回顧性探索性研究顯示，37 名使用低劑量 rtPA 治療后續(xù)以替羅非班 24 小時(shí)治療，約 63% 的患者可達(dá)到 mRS 評(píng)分到 0 至 2 分，死亡率達(dá) 8%。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的小型臨床試驗(yàn)顯示對(duì)急性大腦中動(dòng)脈閉塞患者聯(lián)合使用靜脈溶栓與替羅非班，約 68% 可實(shí)現(xiàn)再通。

這些小樣本的臨床研究提示聯(lián)合使用低劑量靜脈 rtPA 與替羅非班有一定可行性，但還需要隨機(jī)對(duì)照研究。

3. 阿昔單抗

聯(lián)合阿昔單抗與 rtPA 的缺血性卒中研究?jī)H在一項(xiàng)小樣本觀察性研究中存在，該研究顯示小劑量靜注 rtPA 聯(lián)合靜注阿昔單抗不會(huì)增加嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)。

阿加曲班是一種凝血酶直接抑制劑，其安全性已在心肌梗死患者中得到證實(shí)。阿加曲班具有半衰期短的優(yōu)勢(shì)，使得其抗凝作用很快消失，減少了出血風(fēng)險(xiǎn)。另外，其活性還可由監(jiān)測(cè)激活的部分凝血酶時(shí)間來(lái)控制。

在卒中的動(dòng)物模型中，阿加曲班可增加 rtPA 的作用，對(duì)微循環(huán)更有作用，提高了動(dòng)脈再通的速度，且可預(yù)防血管再堵塞。

ARTSS 為一項(xiàng)探索性研究，評(píng)估了聯(lián)合 rtPA0.9 mg/kg 靜脈注射與阿加曲班 100ug/kg 靜脈團(tuán)注并續(xù)以 1ug/kg/min*48 小時(shí)的安全性。65 例受試者中有 3 例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，有 7 例患者在 7 日內(nèi)死亡，主要原因?yàn)槟X梗死進(jìn)展。阿加曲班與 rtPA 的安全性尚需更多的研究數(shù)據(jù)。

近期公布了隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn) ARTSS-2 的結(jié)果。該研究方案為聯(lián)合 rtPA0.9 mg/kg 靜脈注射與阿加曲班 100ug/kg 靜脈團(tuán)注并續(xù)以 1ug/kg/min*48 小時(shí)（低劑量）或 3 ug/kg/min*48 小時(shí)（高劑量），并與傳統(tǒng)溶栓方案比較安全性及療效。

結(jié)果顯示三組發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的概率相似，90 天 mRS 評(píng)分為 0-1 分的患者病例在三組分別為單獨(dú) rtPA 組 21%、低劑量組 30%、高劑量組 32%。這些研究結(jié)果提示聯(lián)合阿加曲班與 rtPA 相對(duì)安全，且可能可改善臨床預(yù)后。

凝血酶激活的纖溶抑制劑（TAFI 抑制劑）又被稱(chēng)為羧肽酶原 B，是一種肝臟合成的酶原，激活后具有抗纖溶作用。該類(lèi)藥物可能可促進(jìn)纖溶過(guò)程，從而增加動(dòng)脈再通的速度與概率，因此被作為治療方案之一，目前該藥物的研究?jī)H限于動(dòng)物模型。

機(jī)械取栓術(shù)的進(jìn)展為腦梗死的治療開(kāi)啟了新紀(jì)元，但是靜脈溶栓由于其可操作性與安全性仍是廣泛推薦的一線(xiàn)方案。

rtPA 聯(lián)合抗栓藥物（如糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 抑制劑依替巴肽或凝血酶直接抑制劑阿加曲班）似乎有望改善血管再通率，并減少再堵塞風(fēng)險(xiǎn)，且不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。但目前需要更多的關(guān)于溶栓與抗栓藥物聯(lián)合使用的研究數(shù)據(jù)。