| 時間：2013-09-22 10:37:00 來源：解放牛網(wǎng) 解放日報 |
■記者 王瀟
阿瑜的母親82歲，5年前被診斷為阿爾茨海默癥，即老年癡呆癥。
忙碌了半天的午飯，阿瑜和母親一起吃。
吃著吃著，母親突然說：“阿瑜啊，叫你媽媽來玩呀！這里也蠻好的。”
阿瑜愣了一下，說：“那你是誰的媽？”
“我？我么……”她不說話了。
這5年，阿瑜眼見母親記憶力日漸下降，但聽到這樣的問話仍有心碎的感覺。
可是為什么記憶就被偷走了？記憶到底是什么樣的存在？
昨天，是世界阿爾茨海默癥日，就在中秋團(tuán)圓時節(jié)。
本文記錄了一些關(guān)于記憶的故事，并通過這些患者呈現(xiàn)記憶流逝的過程。
中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師鐘春玖一直致力于研究阿爾茨海默癥的早期診斷、早期預(yù)防。他說：“事實上病變在十多年前就開始了，如果在早期，還有逆轉(zhuǎn)的可能，但一旦發(fā)展到中期，就是一個不可逆轉(zhuǎn)的過程?！?p>
記憶的過程
81歲的婉英去年被診斷患阿爾茨海默癥。
看照片，近幾年的事情，她大多搖頭表示不記得。但是一張在長城上的黑白照片卻勾起了她的回憶，突然說了很多：
“這是我第一次去，”她用手比劃：“碗這么大，但是面條只有這么一點點，肉絲呢？只有兩根！”
我向他的教授先生求證細(xì)節(jié)，他表示肯定，并哈哈大笑：“也許那次給她留下了很深的印象。”
記憶通常被描述為 “對過去事物的印象”。
在當(dāng)年那個北京的面館里，或許有走過的人流、馬路上的聲音、端上來的面碗……這些事都可以被記憶，某些一晃而過，某些則由于婉英的注意而被選擇出來，進(jìn)入到短期記憶里。大腦對這些短期記憶進(jìn)行處理，比如婉英對面館的不滿使得這段情景進(jìn)入到長期記憶里。
有心理學(xué)者提出過一個模型，來大致描述記憶的形成和被提取的過程——
可以把大腦當(dāng)作一個圖書館，記憶是書。
經(jīng)過篩選的新書進(jìn)入圖書館，登記書名、作者、編號等，這個過程叫做“錄入”。把書放上對應(yīng)的書架，叫做“儲存”。最后提取記憶的過程叫做“提取”。
人們能夠記起什么，很大程度上取決于當(dāng)時是如何 “錄入”那些事件的。人們更容易在與經(jīng)歷當(dāng)時相似的物理場景和情緒狀態(tài)中回憶往事。
盡管事情過去多年，但很可能，那少量的幾根面條、兩根肉絲、面碗，以及北京小店的場景，以及可能不滿的情緒，構(gòu)成了一組婉英對北京的回憶。
婉英能夠理解上述心理學(xué)者提出的“圖書館模型”。
她描述自己想不起來某件事的時候，說：“我覺得那本書根本就不存在。它也許丟了……”
鐘春玖認(rèn)為，這正是阿爾茨海默癥與正常記憶力減退主要的區(qū)別。“如果只是記性不好，往往經(jīng)提醒，可以想起來，但是對阿爾茨海默癥病人，你再提醒也沒有用，他這段記憶就像沒有了?！?p>
走進(jìn)神經(jīng)元森林
雖然知道了記憶是怎么形成的，但是記憶到底是什么？婉英的記憶為什么被偷走了？或許我們要來一段簡單的大腦探秘之旅。
在《追尋記憶的痕跡》一書里，研究記憶的神經(jīng)科學(xué)大師、諾貝爾獎得主坎德爾對大腦做了栩栩如生的描繪：“如果將人的大腦皮質(zhì)打開，就像一塊餐巾紙那樣大小，只是稍厚一些。”
在這塊大腦皮層里，大約有1000億個神經(jīng)細(xì)胞（或稱神經(jīng)元），每個神經(jīng)元又伸出成千的突觸。神經(jīng)細(xì)胞之間就靠那些叫做突觸的“枝椏”互相接觸，形成一片密集、充滿分支和回路的“神經(jīng)元森林”。
信號會從神經(jīng)細(xì)胞穿過，從某個神經(jīng)細(xì)胞的“樹枝”末端離開，再從另一個神經(jīng)細(xì)胞的“樹枝”進(jìn)入。
信號穿過單個神經(jīng)細(xì)胞時會產(chǎn)生電流脈沖，是記憶、思想及情感的基礎(chǔ)；而在“樹枝”間穿行的過程，會釋放出一些神經(jīng)遞質(zhì)。
“神經(jīng)元森林”并不是一成不變的，是可塑的。這片“森林”的長成也和人從小接受的教育、對腦的使用程度有關(guān)。在你讀這篇文章時，若學(xué)習(xí)并記住了某些信息，你的森林里可能又多長出了幾根“枝椏”。
神經(jīng)細(xì)胞是阿爾茨海默癥主要的破壞對象。和正常腦部相比，患者腦部的神經(jīng)細(xì)胞以及細(xì)胞的“樹枝”數(shù)目都銳減。而神經(jīng)細(xì)胞不具備分裂能力，被破壞后，死掉一個就少一個。
科學(xué)家至今仍不能肯定到底是什么因素，導(dǎo)致了阿爾茨海默癥患者的腦細(xì)胞死亡和腦組織流失。
但可以肯定的是，當(dāng)患者的家人們感受到患者開始健忘、不太對勁時，病變實際上在十年、甚至二十年以前就開始了。
鐘春玖現(xiàn)在所做的就是，希望當(dāng)這片“森林”還沒有“稀疏”得足夠明顯時，就可以找到檢測的蛛絲馬跡。
現(xiàn)在，他已找到了一種叫做 “硫胺素”的輔酶?！斑@可能是國際上發(fā)現(xiàn)的第一個符合‘理想標(biāo)準(zhǔn)’的血源性阿爾茨海默癥診斷標(biāo)志物，也可能是一個新的干預(yù)研究靶標(biāo)?！敝哉f是理想標(biāo)準(zhǔn)，是因為只需抽靜脈血就可以判斷，且可能具有超過80%的診斷敏感性和特異性。
阿瑜拿起電水壺，說：“這已經(jīng)不知是燒壞的第幾個！”
她跟母親說了很多遍這是插電加熱的水壺，可是母親拿起就往火上放。
有一天需要去醫(yī)院檢查，阿瑜叮囑了母親不要吃早飯，就下樓遛狗了?？墒?0分鐘后她上樓，卻發(fā)現(xiàn)母親正在吃饅頭、花卷！結(jié)果當(dāng)天的檢查就無法進(jìn)行了。
在母親的腦海里，阿瑜的叮囑已經(jīng)又被忘記了……
在疾病初期，最典型的癥狀是“記不住”。一大部分原因在于缺乏將短時記憶轉(zhuǎn)化為長時記憶的能力。
研究人員比較阿爾茨海默癥患者與正常人的腦部發(fā)現(xiàn)，除了大腦皮質(zhì)萎縮，海馬體也出現(xiàn)了特別嚴(yán)重的萎縮。
而海馬體，就是具備將短時記憶轉(zhuǎn)化為長時記憶能力的關(guān)鍵部位。它在腦的中下部，在顳葉內(nèi)側(cè)，與學(xué)習(xí)和記憶緊密相關(guān)。各種人、事、物信息先被儲存在前額葉（類似內(nèi)存），進(jìn)而在海馬體轉(zhuǎn)換為長時記憶，然后分區(qū)存儲于負(fù)責(zé)其對應(yīng)感覺加工的大腦皮層（類似硬盤）。
阿爾茨海默癥對神經(jīng)細(xì)胞的損害，就從負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶和思考策劃的兩個區(qū)域最先開始。
阿瑜發(fā)現(xiàn)母親雖然記不得很多事，可是還會打麻將，會打牌，打著打著還會說：“哎！我這里就缺張牌，不然就和了！”
事實上，操作、規(guī)則方面的記憶屬于內(nèi)隱記憶。
科學(xué)家將記憶的內(nèi)容大致分兩種：一種是外顯記憶，即通常的有意識記憶，看到的人、事、物，比如阿瑜叮囑母親“不要吃早飯”的事實；而另一種被稱為內(nèi)隱記憶，即程序性記憶，通常是無意識的，比如騎自行車、打球等技巧、習(xí)慣以及條件反射的記憶。這些記憶則存儲于小腦、紋狀體及杏仁核。
大部分阿爾茨海默癥患者損失的是外顯記憶，而內(nèi)隱記憶受影響相對不大。
疾病的發(fā)生是進(jìn)行性的
這段時間，阿瑜每天都在和母親“斗智斗勇”。
這些年她覺得母親越來越“懶”——不愿意動、往往一個人呆坐很久；不愿意洗漱、不愿意換衣服……但阿瑜認(rèn)為，清潔必須要做，便在衛(wèi)生間門口監(jiān)督。
盆里倒好水，母親就是不洗，拿著毛巾擦臺盆。
“等一下洗完了還會弄濕的，我們先洗漱吧！”阿瑜勸。
還是不洗，繼續(xù)擦……十分鐘、一刻鐘……
結(jié)果阿瑜跑開一會兒，再回來一看，水都倒掉了。
鐘春玖很無奈，進(jìn)行性發(fā)展，是阿爾茨海默癥的特點。也就是，病程一直在發(fā)展。從一開始的記憶力減退，到認(rèn)知功能逐步下降，再到生活不能自理，再到出現(xiàn)精神癥狀……
大腦皮層有詮釋和處理體內(nèi)外各種感覺的區(qū)域，包括視覺、聽覺和嗅覺信息；有專門負(fù)責(zé)思考、解決問題、策劃等的區(qū)域；有形成及儲存記憶的區(qū)域；有控制自主活動的區(qū)域；也有儲存語言記憶功能的區(qū)域。
隨著這些區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞或早或晚地受到損害，患者的各方面功能也在下降。
“100-7遞減”是經(jīng)常被用來檢測患者計算、思考能力的方法。
阿瑜的母親在此前還能做上幾個，但現(xiàn)在——“100減7等于幾？”“93。”“再減7呢？”“……不會了?！?/span> 隨著病程發(fā)展，病變慢慢會蔓延到負(fù)責(zé)說話和理解言語的區(qū)域，以及判斷自身與周遭事物相關(guān)性的區(qū)域。 阿瑜發(fā)現(xiàn)，一些事物的名詞已經(jīng)開始從母親的話語體系里消失。 某一天，母親要戴表，可是對扣怎么也搭不上，就開始哭哭啼啼起來。 “我這個、這個……”她已經(jīng)表達(dá)不出“表”這個名詞了。 當(dāng)病程繼續(xù)發(fā)展，患者也可能出現(xiàn)性格和行為上的改變，連辨認(rèn)家人和朋友也出現(xiàn)困難。 在重度阿爾茨海默癥階段，大部分腦部皮層都已經(jīng)被嚴(yán)重?fù)p壞，腦部由于腦細(xì)胞的大量死亡而出現(xiàn)明顯萎縮。患者會失去溝通能力、辨認(rèn)家人和至親的能力、自我照顧能力等。
他從來都覺得她很優(yōu)秀，根本比不上她。但現(xiàn)在她必須依靠著他。
他和她都是82歲，都是上海人。
她是上世紀(jì)50年代的大學(xué)生，上學(xué)時一直刻苦、努力，每天只睡三四個小時。工作以后長期做干部，是高級工程師。即使是退休之后，她還被其它公司挖去，繼續(xù)發(fā)揮余熱。她還愛好乒乓，也打籃球。
但從大約6年前開始，他發(fā)現(xiàn)她，慢慢開始健忘了。
3年前，他帶她去門診檢查，醫(yī)生問排列蘋果、香蕉、橘子的圖片，翻過來，倒過去，她就記不得了。
這幾年記憶力更是明顯下降?！敖裉煨瞧趲?？”一天要問近十遍；晚上吃過藥了，過了一會兒又問“吃過藥沒有”……他說她，“你剛剛才問過，怎么又不記得啦”，但看到她愧疚，便又心疼，安慰她：“這沒有什么了不起！”
他找來大大的日歷本掛在家里，在上面標(biāo)上什么時候干什么，做過就劃掉。
長期與醫(yī)生和患者接觸，他還總結(jié)出治療的3個原則：
“一要積極治療，認(rèn)認(rèn)真真按時吃藥。醫(yī)生的囑咐我們都認(rèn)真執(zhí)行，吃藥不馬虎?！?/span> “二要適當(dāng)多練習(xí)、多接觸社會?！彼麤]事就帶著她逛超市，“不為買什么，哪怕就讓她看看價格，做做計算也好”。 也因此走失過——火車站的廁所有兩個門，她進(jìn)去以后，搞不清方向，從另一個門出去……不過好在兩次都不久就找到了。現(xiàn)在他給她身上備了姓名、電話的紙條，依然堅持帶她出去走走。 她自己也知道要多練習(xí)，會主動讀報。每天上午他做家務(wù)，她就讀報，讀著讀著，就讀破句了。“又讀破句啦！”他指出來，她就再重讀。 “三是家屬一定要注意保護(hù)她、愛護(hù)她，盡量不要刺激她?！庇袝r候旁人會說起她與撒切爾夫人患的是同一種病，他對她說，“你不要怕，你不一樣，你只是腦萎縮?！彼ε抡f出“老年癡呆”的字眼。 “這個病很難治，基本上以控制為主，盡量地控制得好一點，延年益壽，這是我的愿望。”他說。 鐘春玖肯定他的做法，她的病情也算是病人中穩(wěn)定得較好的?！笆聦嵣希怂幬?，陪伴很重要?！辩姶壕琳f。 小元是神經(jīng)內(nèi)科的研究生，她患病的外婆在送到一位親戚家生活3個月后，記憶和認(rèn)知水平急劇下降，這才了解到，對方只管老人起居，很少和老人聊天。 阿瑜的母親，也是在阿瑜父親離開后，3年都獨自生活。直到有一天她給阿瑜電話時說“在屋子里覺得害怕”，阿瑜才意識到這不再是從前那個膽子很大的母親了。 但有時，對于陪伴的家人來說，這也是一種折磨。甚至有陪伴患者的家人患上抑郁癥。 阿瑜說原先自己心態(tài)還平和，“現(xiàn)在越來越心力交瘁了”。爭吵時有發(fā)生，和母親苦口婆心地講道理，母親幾分鐘就忘了，可是于她，卻需要久久的時間平復(fù)心情。 更有不少嚴(yán)重的病人，出現(xiàn)精神癥狀，懷疑家人偷自己東西，吵鬧不休。家人更是不堪其擾。 送去養(yǎng)老院，不收。有的家庭，干脆雇了阿姨照顧獨居的老人。 鐘春玖去過很多患者家家訪。有一戶，每兩三個月就得換一位阿姨。因為老人總懷疑阿姨偷自己的東西，而阿姨也忍受不了老人，大小便不能控制，滿屋子惡臭。 鐘春玖覺得現(xiàn)在缺乏專業(yè)性的養(yǎng)老機(jī)構(gòu)。大多數(shù)能夠接收癡呆病人的，也只是把老人關(guān)在屋子里，缺乏針對疾病機(jī)理的養(yǎng)老。
2010年阿爾茨海默癥全球醫(yī)療花費高達(dá)6040億美元，占全球GDP的1%。目前尚缺乏阻止或延緩疾病發(fā)展的措施、藥物，也缺乏簡便的預(yù)測和早期診斷標(biāo)志物。
諸多基于β-淀粉樣蛋白假說研發(fā)的單一作用機(jī)制的新藥，目前在臨床研究都失敗了。
新的方法也在被屢屢嘗試。
復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院博士劉妍最近的一篇論文得到不少矚目。這篇發(fā)表在著名期刊《自然—生物技術(shù)》上的論文，其研究是將人類胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成特定的神經(jīng)細(xì)胞，并將轉(zhuǎn)化后的中間細(xì)胞注入到小鼠大腦中，使已喪失學(xué)習(xí)和記憶功能的小鼠恢復(fù)了學(xué)習(xí)和記憶能力。
她首先“蓄意破壞”了小鼠大腦中掌管“學(xué)習(xí)和記憶”、被稱為“內(nèi)側(cè)隔核”的大腦區(qū)域的“線路”。這條線路就像內(nèi)側(cè)隔核與海馬之間對話的電話線，被剪斷了，小鼠就喪失了“學(xué)習(xí)和記憶”的能力。
同時她將人類胚胎干細(xì)胞——一種具有發(fā)育成身體任何組織和器官能力的細(xì)胞——轉(zhuǎn)化成神經(jīng)細(xì)胞，然后將這些轉(zhuǎn)化后的中間細(xì)胞移植到小鼠的海馬內(nèi)。
在移植過程中，確保幾乎所有的移植細(xì)胞都成為神經(jīng)細(xì)胞，且必須是被指定能夠完成特殊使命的細(xì)胞，如果 “轉(zhuǎn)變”不佳，就可能“惡變”為腫瘤。
植入后的干細(xì)胞逐漸形成兩種常見的、重要的神經(jīng)元類型，分別與大腦中“指揮”那些負(fù)責(zé)行為、情感、學(xué)習(xí)、記憶、成癮和許多其他精神問題的神經(jīng)元進(jìn)行有效溝通，并響應(yīng)來自大腦的化學(xué)指令，開始特化并與海馬中的適當(dāng)細(xì)胞相連接。
測試證實，這些接受干細(xì)胞移植后“連接”成功的小鼠，常規(guī)學(xué)習(xí)和記憶能力得到了有效恢復(fù)。
她的研究被認(rèn)為是 “第一次證明人類干細(xì)胞可以成功植入到大腦中，對治愈學(xué)習(xí)記憶缺陷疾病有重大意義”。
盡管實驗取得的結(jié)果非常具有誘惑力，但劉妍認(rèn)為，如果要用細(xì)胞療法來治療人還有一段路要走。她的小鼠模型只是在某種程度上模擬了癡呆，并不是根據(jù)阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理。她說：“從治療小鼠到應(yīng)用到人，還有很多難關(guān)，起碼，得先在猴子身上做實驗?！?/span> 鐘春玖的團(tuán)隊則更為直接地利用了老年性癡呆的小鼠模型研究新藥。2010年，鐘春玖的團(tuán)隊在治療老年性癡呆方面獲得很大突破。研究論文發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Brain》上，并獲得國家發(fā)明專利授權(quán)。 他的研究發(fā)現(xiàn)，硫胺素缺乏引起的相關(guān)病理改變與老年性癡呆的病理生理過程極為相似。但是補充大劑量硫胺素并不能治療老年性癡呆。進(jìn)一步研究后，他發(fā)現(xiàn)，硫胺素的衍生物苯磷硫胺對改善老年性癡呆模型小鼠空間記憶障礙有良好作用，可減少腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量。 這些研究，實際上都以阻斷記憶的流逝為目標(biāo)。 而當(dāng)我們理解這些過程，或許我們也能理解那些正在承受這個過程的人們。
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