分子式:C50H46CaF2N2O8

分子量:880.98

類白色片，除去包衣后為類白色

用于治療高膽固醇癥、家族性高膽固醇癥

注意:

1、使用本藥之前應(yīng)進(jìn)行充分檢查，確診是高膽固醇癥或家族性高膽固醇癥后，才能使用。

2、對(duì)于家族性高膽固醇癥中的同型結(jié)合子患者缺少治療經(jīng)驗(yàn)，臨床上判定治療無效后，方可將本藥作為低密度脂蛋白非藥物療法的一個(gè)輔助用藥。

1mg

通常成人每次1~2mg匹伐他汀鈣，每天1次，飯后口服。

根據(jù)年齡、病情可以酌情增減藥量，低密度脂蛋白值下降不明顯時(shí)，可以考慮增加藥量，每天的最大用藥量為4mg。

注意:

1、肝臟障礙患者首次服藥劑量由1mg/天開始，每天最大藥量為2mg。

2、由于隨著給藥量增加，可能會(huì)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥，因此在增大給藥量時(shí)，要注意觀察CK值是否上升，尿中是否出現(xiàn)肌球素，肌肉痛或乏力感等橫紋肌溶解的前期癥狀。

臨床試驗(yàn)受試者886人中有197人(22.2%)出現(xiàn)不良反應(yīng)。自覺和他覺癥狀共有50人(5.6%)，主要有腹痛、藥疹、倦殆感、麻木、瘙癢等癥狀。與臨床檢查值相關(guān)的異常有167人(18.8%)，主要是γ-GTP上升、CK(CPK)上升、血清ALT(GPT)上升、血清AST(GOT)上升等。

1、重大的不良反應(yīng)

(1)橫紋肌溶解癥(出現(xiàn)頻率不明):易引起肌肉痛、乏力、檢查發(fā)現(xiàn)CK(CPK)上升，血和尿中的肌紅蛋白上升等為特征的橫紋肌溶解癥，并伴隨有急性腎功能損害，因此，在出現(xiàn)上述這些癥狀時(shí)，立即停止了給藥。

(2)肌病(出現(xiàn)頻率不明):由于會(huì)引起肌病，因此，當(dāng)出現(xiàn)全身的肌肉痛、肌肉壓痛以及顯著的CK(CPK)上升時(shí)，停止了給藥。

(3)肝功能損害(出現(xiàn)頻率不明)、黃疸(出現(xiàn)頻率不明):由于會(huì)引起伴有AST(GOT)、ALT(GPT)顯著上升的肝功能損害、黃疸，因此需進(jìn)行定期的肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)立即停止給藥。

1、對(duì)本藥所含成分有過敏史者

2、嚴(yán)重的肝功能障礙或膽管閉塞患者(這些患者服用本藥，血藥濃度會(huì)上升，出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率會(huì)比較大，而且可能會(huì)加重肝臟病變)

3、正在服用環(huán)孢霉素的患者(這些患者服用本藥，血藥濃度會(huì)上升，出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率會(huì)比較大。而且可能會(huì)有橫紋肌溶解癥)

4、妊娠或準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女

5、下列患者原則上禁止使用，但在必要時(shí)可以慎用:

臨床檢查腎功能異?；颊咄瑫r(shí)服用本藥和苯氧乙酸類藥物，只在不得已時(shí)才可使用。

1、慎重給藥(以下患者應(yīng)該慎重使用本藥，可能引起橫紋肌溶解等不良反應(yīng))

(1)肝障礙患者或者有過肝障礙的患者，酒精中毒者(因?yàn)楸舅幋蟛糠质窍蚋闻K分布)

(2)腎障礙患者或者有過腎障礙的患者

(3)正在服用苯氧乙酸類藥物或煙酸的患者

(4)甲狀腺功能低下患者、遺傳性肌肉障礙或者有過此病史的患者

(5)老年人

2、重要的注意事項(xiàng)

(1)對(duì)于高膽固醇患者仍然應(yīng)該首先采取飲食療法，并注意運(yùn)動(dòng)療法

(2)用藥開始到12周之間，至少作1次肝功檢查，12周后，可以半年做1次定期檢查

(3)用藥期間，應(yīng)該定期檢查血脂值，如果在規(guī)定療程中無效果，應(yīng)該終止給藥

1、孕婦或者準(zhǔn)備受孕婦女禁止使用。

安全性尚不能確定。大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期試驗(yàn)表明，1mg/kg以上劑量組的孕鼠在分娩前或分娩后某一時(shí)期有死亡。家兔的致畸敏感期試驗(yàn)結(jié)果表明，0.3mg/kg以上劑量組的孕兔有死亡現(xiàn)象。有報(bào)道顯示，給予大鼠大量的其它HMG-CoA還原酶抑制劑，胎鼠出現(xiàn)骨骼畸形。另有報(bào)道顯示，孕婦在懷孕的開始3個(gè)月服用其它HMG-CoA還原酶抑制劑，胎兒有出現(xiàn)先天性畸形。

2、哺乳期的婦女禁止使用。大鼠乳汁中有藥物分泌。

對(duì)于兒童的用藥安全性尚未確立(無使用經(jīng)驗(yàn))。

一般來說，老年人生理機(jī)能下降，因此出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)該注意減少用藥量。有報(bào)告表明，老年人容易發(fā)生橫紋肌溶解癥。

藥理

匹伐他汀鈣通過拮抗膽固醇生合成途徑中的限速酶-HMG-CoA還原酶，從而阻礙肝臟的膽固醇生合成。促進(jìn)肝臟中低密度脂蛋白(LDL)受體的表達(dá)和LDL由血液進(jìn)入肝臟，因此降低總膽固醇。此外，持續(xù)抑制肝臟內(nèi)膽固醇的生物合成，減少向血液中分泌極低密度脂蛋白(VLDL)，降低血漿中的甘油三酯。

1、抑制HMG-CoA還原酶

體外大鼠肝微粒體試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣對(duì)HMG-CoA還原酶有拮抗作用，IC50為6.8nM。

2、抑制膽固醇合成

以來源于人的肝癌細(xì)胞株HepG2進(jìn)行的體外試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣對(duì)膽固醇合成有抑制作用，而且有濃度依賴性。

大鼠經(jīng)口給藥試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣可以選擇性地抑制肝臟的膽固醇合成。

3、降低血漿脂質(zhì)

狗、土撥鼠的經(jīng)口給藥試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣可以降低血漿總膽固醇和血清甘油三酯。

4、抑制血脂的蓄積和內(nèi)膜增厚

以來源于小鼠巨噬細(xì)胞株進(jìn)行的體外試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣可以抑制膽固醇酯的蓄積。家兔經(jīng)口給藥的頸動(dòng)脈擦過模型試驗(yàn)表明，本藥可以抑制血管內(nèi)膜的增厚。

5、作用機(jī)理

(1)促進(jìn)LDL受體的表達(dá)

以來源于人的肝癌細(xì)胞株HepG2進(jìn)行的體外試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣可以促進(jìn)HepG2細(xì)胞的LDL受體mRNA的表達(dá)，增加LDL的結(jié)合量、進(jìn)入量和ApoB的分解。土撥鼠經(jīng)口給藥試驗(yàn)表明，對(duì)LDL受體的表達(dá)有促進(jìn)作用，而且有劑量依賴性。

(2)降低VLDL的分泌

土撥鼠經(jīng)口給藥試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣可以顯著降低VLDL-甘油三酯的分泌。

1、健康成年人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)

(1)單次經(jīng)口給藥

健康成年男子各6名，分別空腹時(shí)單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，結(jié)果，血漿中主要是原形藥物以及主要的代謝物內(nèi)酯。2mg的給藥量的原形藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。原形藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)受食物的影響，餐后單次給藥比空腹時(shí)單次給藥的Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異。

Tmax

(hr)Cmax

(ng/ml)AUC(nghr/ml)

空腹時(shí)0.826.158.8

餐后1.816.854.3

(2)反復(fù)經(jīng)口給藥

健康成年男子各6名，每天早餐后口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用7天，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見下表，由于反復(fù)給藥引起的變動(dòng)很小，T1/2大約為11小時(shí)。

此外，老年人和非老年人各6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用5天，結(jié)果兩組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無顯著性差異。

(3)與環(huán)孢霉素合用

健康成年男子6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用6天，在第6天時(shí)。服用匹伐他汀鈣之前1小時(shí)，口服2mg的環(huán)孢霉素，結(jié)果血漿中的藥物AUC增加4.6倍，Cmax增加6.6倍。

(4)與苯氧乙酸類藥物合用(外國人的數(shù)據(jù))

健康成年人24名，每日口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用6天，從第8天開始合用phenofibrate(非諾貝特)或gemfibrozil(吉非貝齊)，連續(xù)7天，結(jié)果，非諾貝特使得血漿中藥物的AUC增加1.2倍，吉非貝齊使其增加1.4倍。

2、肝功能障礙患者體內(nèi)動(dòng)力學(xué)

(1)肝硬化患者(外國人數(shù)據(jù))

肝硬化患者12名和健康成年人6名單次口服2mg的匹伐他汀鈣，與健康成年人比較，Child-Pugh grade A的患者血漿中藥物Cmax增加1.3倍，AUC增加1.6倍，Child-Pugh grade B的患者血漿中藥物Cmax增加2.7倍，AUC增加3.9倍。

(2)脂肪肝

脂肪肝患者6名和肝功能正常的患者6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用7天，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)無太大差異。

3、代謝

匹伐他汀鈣在體內(nèi)經(jīng)過內(nèi)酯環(huán)化、側(cè)鏈氧化、喹啉環(huán)的羥基化以及葡萄糖醛酸化或?；撬峋酆系却x過程，主要由糞便排泄(大鼠、狗)。

人體內(nèi)，血液中主要為原形藥物和內(nèi)酯代謝物，其它的代謝物有丙酸化物、極少量的8位羥基化產(chǎn)物。尿液中有原形藥物、內(nèi)酯、脫氫內(nèi)酯、8位羥基化產(chǎn)物，均為少量。

4、藥物代謝酶

體外人肝微粒體酶代謝試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣很少量被代謝，主要是被CYP2C9代謝生成8位羥基化產(chǎn)物。

體外CYP亞型抑制試驗(yàn)表明，對(duì)CYP2C9基質(zhì)的甲苯磺丁脲和CYP3A4基質(zhì)的睪丸素的代謝無影響。

5、血漿蛋白結(jié)合率

匹伐他汀鈣的血漿蛋白結(jié)合率較高，與人血漿或4%人血清白蛋白的結(jié)合率為99.5%~99.6%，與0.06%人α1酸性糖蛋白的結(jié)合率為94.3~94.9%。

6、排泄

健康成年男子6名，分別單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，尿液中的排泄率很低，原形藥物小于0.6%，內(nèi)酯小于1.3%，合計(jì)小于2%。

健康成年男子各6名，每天口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用7天，原形藥物和內(nèi)酯產(chǎn)物在尿液中的排泄量沒有隨著用藥時(shí)間的推移而增加，給藥結(jié)束后，排泄迅速減少。