“日出而作，日入而息”。規(guī)律的飲食和作息對人體身體健康至關(guān)重要。生物鐘的紊亂通常會導(dǎo)致肥胖，記憶力減退等病理過程。
近些年來，研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性也會受到晝夜節(jié)律影響，其具體的分子機制是一個值得探索的科學(xué)問題。
近日，由荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Chun-Xia Yi領(lǐng)銜的研究團隊在《分子精神病學(xué)》上發(fā)表論文[1]，首次探索了組織特異性的時鐘基因Bmal1基因敲除后，對小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力的影響。
研究者們發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲低Bmal1可改善記憶力，并保護小鼠免受高脂肪飲食引起的肥胖影響。一手提認(rèn)知，一手抗肥胖，聽起來真的好有誘惑力……
論文首頁截圖
2017年，3位美國科學(xué)家Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 以及 Michael W. Youn，因發(fā)現(xiàn)生物晝夜節(jié)律機制榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在這些調(diào)控晝夜節(jié)律的轉(zhuǎn)錄因子中，Bmal1是最為突出的轉(zhuǎn)錄激活因子之一。
以往研究報道，敲低晝夜節(jié)律時鐘基因Bmal1會引起動脈粥樣硬化[2]，擴張型心肌病[3]和骨骼發(fā)育異常[4]等疾病，但是在其他組織細(xì)胞中的研究較少。
本研究首先探究了時鐘相關(guān)基因是否在小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)。研究者通過密度梯度離心的方法從野生型小鼠的腦組織中分離小膠質(zhì)細(xì)胞。
小鼠大腦分選小膠質(zhì)細(xì)胞示意圖
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中時鐘基因的表達(dá)會隨著晝夜節(jié)律而變化。
從野生型小鼠大腦中分離出的小膠質(zhì)細(xì)胞中時鐘基因的相對表達(dá)結(jié)果
為了研究Bmal1在成年小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中的功能，研究者運用Cre-LoxP方法構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞特異性Bmal1基因敲低模型小鼠。敲低小鼠大腦中Bmal1轉(zhuǎn)錄和翻譯水平顯著降低。
以往研究報道，下丘腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活與高熱量飲食誘導(dǎo)的肥胖有關(guān)5。研究人員提出了假設(shè)：晝夜節(jié)律可能在小膠質(zhì)細(xì)胞激活和肥胖等能量代謝疾病之間扮演某種關(guān)鍵角色。
研究者嘗試用高脂飲食（HFD）飼喂野生型對照組和Bmal1敲低小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bmal1敲低小鼠的體重更輕，能量攝取更少，而不影響其他的代謝指標(biāo)，提示特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中的Bmal1基因可以保護小鼠免受高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。
實驗組小鼠的體重更輕，能量攝取更少
下丘腦的弓狀核（ARC）在調(diào)節(jié)全身能量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。該神經(jīng)環(huán)路的維持也依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能。因此，研究人員探究了時鐘基因Bmal1下調(diào)對小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力的影響。
實驗結(jié)果顯示，Bmal1下調(diào)會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力增加以應(yīng)對高脂飲食帶來的代謝挑戰(zhàn)。
實驗組小鼠的CD68（吞噬標(biāo)記物蛋白）表達(dá)顯著增加
小膠質(zhì)細(xì)胞具有修剪神經(jīng)元突觸的能力，保障皮層和海馬區(qū)建立成熟的神經(jīng)元通訊。那么，小膠質(zhì)細(xì)胞敲低時鐘基因Bmal1后是否會對學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知能力產(chǎn)生影響嗎？
研究人員開展了動物行為學(xué)實驗，分別運用新物體識別試驗和水迷宮試驗評價小膠質(zhì)細(xì)胞特異性的Bmal1基因敲低小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。有趣的是，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低小鼠的長時程記憶鞏固和保持能力顯著增強。
敲低小鼠經(jīng)過訓(xùn)練后，在新物體識別試驗中，對新物體的探索時間更長；在水迷宮實驗中，到達(dá)平臺的潛伏期更短，在平臺撤離后的目標(biāo)象限中停留時間更長。
敲低小鼠對新物體的探索時間更長
實驗組小鼠在目標(biāo)象限中停留時間更長
此外，研究人員還對經(jīng)過水迷宮訓(xùn)練后的小鼠大腦的海馬區(qū)切片進(jìn)行分析，實驗結(jié)果顯示，與對照組相比，敲低小鼠的樹突棘密度明顯增多，提示海馬體中小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用增強，與神經(jīng)嵴成熟和記憶形成有關(guān)。
實驗組小鼠的樹突棘密度明顯增多
總體來說，這項研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞特異性Bmal1敲低既可以減弱高脂飲食誘導(dǎo)的食欲過盛與體重增加，又可以提高長期記憶鞏固和保留的能力。
代謝相關(guān)疾病發(fā)展的機制，不僅局限于傳統(tǒng)意義上由神經(jīng)元主導(dǎo)進(jìn)行代謝感知和調(diào)節(jié)，同時也依賴于神經(jīng)元生存的微環(huán)境中其他細(xì)胞的維持。在這種微環(huán)境中，小膠質(zhì)細(xì)胞作為免疫細(xì)胞，通過清除不同細(xì)胞產(chǎn)生的碎片并啟動免疫反應(yīng)，起到免疫穩(wěn)態(tài)保持者的作用。
因此，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞中時鐘基因Bmal1的藥物的開發(fā)可能會成為治療能量代謝紊亂和認(rèn)知障礙相關(guān)精神疾病的一種新方法。
參考文獻(xiàn):
1 Wang, X. L. et al. Microglia-specific knock-down of Bmal1 improves memory and protects mice from high fat diet-induced obesity. Mol Psychiatry, doi:10.1038/s41380-021-01169-z (2021).
2 Liang, S., Hu, J., Zhang, A., Li, F. & Li, X. miR-155 induces endothelial cell apoptosis and inflammatory response in atherosclerosis by regulating Bmal1. Exp Ther Med 20, 128, doi:10.3892/etm.2020.9259 (2020).
3 Li, E. et al. BMAL1 regulates mitochondrial fission and mitophagy through mitochondrial protein BNIP3 and is critical in the development of dilated cardiomyopathy. Protein Cell 11, 661-679, doi:10.1007/s13238-020-00713-x (2020).
4 Zhao, J. et al. BMAL1 Deficiency Contributes to Mandibular Dysplasia by Upregulating MMP3. Stem Cell Reports 10, 180-195, doi:10.1016/j.stemcr.2017.11.017 (2018).
5 Trujillo Villarreal, L. A., Cárdenas-Tueme, M., Maldonado-Ruiz, R., Reséndez-Pérez, D. & Camacho-Morales, A. Potential role of primed microglia during obesity on the mesocorticolimbic circuit in autism spectrum disorder. J Neurochem 156, 415-434, doi:10.1111/jnc.15141 (2021).
本文作者 | 中科院小青年
責(zé)任編輯 | 代絲雨
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