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古代西方植物藥是如何向現代藥物轉變的?

遠古時代人們?yōu)榱松鎻纳罱涷炛械弥承┨烊晃镔|可以治療疾病與傷痛,這是藥物的源始。西方習慣于將植物藥稱為天然藥物(之一)。天然藥是指一切源于大自然、用于治療疾病的未經化學處理的藥物。

中藥和植物藥是有區(qū)別的。中藥就是我們國家的傳統用藥,它包括中藥飲片,中成藥和中藥材。西方國家同樣也有著悠久豐富的植物藥使用歷史。只是在目前國內的教科書中少有提及。

不管是東方還是西方,都沒有生病就直接吃“草”的習慣。所以我國古代的中醫(yī)會將藥材進行處理,經炮制、煎熬做成湯藥或做成丸、散、膏、丹等成藥。古代西方醫(yī)生則會將藥材進行處理,做成散劑、丸劑、浸膏劑、溶液劑、酊劑、酒劑等,這些傳統制藥方法被古羅馬著名醫(yī)學家蓋侖所記載,故又統稱為蓋侖制劑。

Q

醫(yī)藥化學概念的提出

植物藥向化學藥物的轉變,經歷了漫長而復雜的探索過程,但在國內難見這方面的系統分析和討論。

古羅馬名醫(yī)蓋倫的惡液質唯心學說在歐洲統治了上千年,第一個向蓋倫學說提出嚴峻挑戰(zhàn)的是瑞士醫(yī)生巴拉塞爾蘇斯(Paracelsus,1493-1541)。其主要貢獻是:他把人體的機能看作是一個化學過程,提倡將化學應用到醫(yī)學上來,而化學的任務就是要為治療疾病提供藥物。他對所有的有效藥物制劑都要尋根問底,探究有效的奧妙所在。巴拉塞爾蘇斯認為每一種疾病都應該有一種特效的化學治療方法,因此他反對舊時的含有許多成分的萬靈藥而主張服用單一的物質作為藥劑。這樣一個轉變有助于把有益和有害的藥物加以區(qū)別。他也敦促煉丹術士們停止煉制毫無作用的“長生不老藥”。

帕拉塞爾蘇斯推崇礦物鹽和酸的使用,采用包括蒸餾在內的多種化學方式進行實驗等??茖W史上稱為“醫(yī)藥化學運動”。他還被認為是16世紀“毒理學之父”,他提出的“只要劑量足,萬物皆有毒(劑量決定毒性)”成為了傳世名言。

經典古籍和權威人士不是擺在廟堂里供人頂禮膜拜的,人類醫(yī)學的進步不能被經典古籍所束縛。因此,巴拉塞爾蘇斯的主張和實踐,在當時是超時代的舉動。

自歐洲18世紀近代化學開始新興,情況便發(fā)生了進一步的變化。意大利生理學家Felice.Fontana (1730-1805)在18世紀中后期的技術范圍內,用盡可能多的定量方法通過動物實驗對千余種藥物進行了毒性檢測,得出了天然藥物都有其活性成分,選擇作用于機體某個部位而引起典型反應的客觀結論。Fontana還是第一位研究有毒蛇類的學者,他通過實驗環(huán)境的變化來確定蛇毒作用于哪些組織。他的經典著作《毒蛇的毒液》于1781年出版。直到一個世紀后,美國內科醫(yī)生Silas Weir Mitchell (1829-1914)和其他人一起,才試圖分離蛇毒中的活性成分。

當我國同一時期的金元明清的中醫(yī)尊經崇古的時候,古西醫(yī)正在發(fā)生天翻地覆的變化,由古代西醫(yī)向近代西醫(yī)轉變而去。

從18世紀下半葉開始,有機化學的發(fā)展為藥理學提供了物質基礎。這方面的代表是瑞典化學家舍勒(Carl Wilhelm Scheele, 1742—1786),他長期從事藥物的提煉和配置工作,加上他長期勤奮工作,發(fā)現了不少新物質。1856年,英國化學家帕金(W.H.Parkin,1838-1907)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個人工合成的染料。以后化學家們又合成了一系列染料和香料。從19世紀起,有機化合物的提純分離技術得到了提高和發(fā)展,為藥理學提供了物質基礎。醫(yī)藥化學工業(yè)先于其他化學分支發(fā)展起來。開創(chuàng)了從植物藥中提純其活性成分,得到純度較高的藥物的新時期。

A

Q

從植物藥中提純其活性成分

大概從 19 世紀中葉制藥工業(yè)興起到上個世紀 50、60 年代分子生物學普及之前,都是從植物藥中提純活性成分,得到純度較高的藥物。大量植物藥的成分,如嗎啡、奎寧、水楊酸、阿托品、胡椒堿、咖啡因、秋水仙堿、毒蕈堿等等,都在19世紀被提取分離出來。限于本文篇幅,僅舉下面幾例。

嗎啡

1805年,德國藥劑師塞脫納(Sertüner)從罌粟中提取出提取了生阿片。1806年德國化學家弗雷德里希·塞爾吐納(Friedrich Serturner,1783-1841)首次從鴉片中分離出嗎啡(Morphine)。它是人類從傳統草藥中成功分離的第一種現代藥物,也是第一個被分離的生物堿。因為這一化合物可引起人和動物的睡眠,所以他借用希臘睡夢之神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。1832年,法國化學家皮埃爾 羅比凱(Pierre Robiquet)從鴉片中分離出另外一種生物堿,取名可待因,這是當今世界應用最廣泛的阿片類鎮(zhèn)痛藥。此后人們通過嗎啡的O-甲基化人工合成了嗎啡。

奎寧

美洲印加人的祖?zhèn)鞑菟幗痣u納(Cinchona spp)防治瘧疾的效果堪稱神奇。1820年法國學者佩利蒂爾(P. J. Pelletier)與卡文頓(J. Caventou)從金雞納樹皮分離出了有效成分,并以克丘亞語中金雞納樹皮的發(fā)音命名為奎寧(Quinine)。它是一種可可堿和4-甲氧基喹啉類抗瘧藥,是快速血液裂殖體殺滅劑。

阿司匹林

2400年前,希臘醫(yī)生希波克拉底(公元前440-377年)使用柳樹樹皮來退燒。1763年,英國牧師愛德華·斯通(Reverend Edward Stone,1702-1768年))向英國皇家學會報告了他5年里總共給大約50例病人服用柳樹皮的粉末治療風濕病、神經痛等疾病,幾乎從未失敗過。他認為柳樹通常是長在潮濕的土壤里,而發(fā)燒和陰冷潮濕有關。無獨有偶,明代李時珍嘗遍百草,記載下:“柳葉:小便白濁。用清明柳葉煎湯代茶,以愈為度;小兒丹毒。”“漆瘡,用柳葉煎水洗?!?/p>

1826年,意大利人Brugnatelli和Fontana發(fā)現柳樹皮含有一種名為水楊苷(salicin)的物質,但他們得到的樣品純度還很不夠。1828年,法國藥學家Henri Leroux和意大利化學家Raffaele Piria發(fā)現,水楊苷水解、氧化變成的水楊酸(salicylicacid),藥效要比水楊苷更好。水楊酸就是大名鼎鼎的阿司匹林的前身藥物。1859年,德國化學家赫爾曼.科爾貝(Herman Kolbe)實現了水楊酸的人工合成。水楊酸的廣泛應用使得人們很快注意到該化學物質對胃的刺激很大,有些人因為大量服用水楊酸導致胃出血。

1897年,德國拜耳公司的化學家費利克斯·霍夫曼(Felix Hoffman,1868–1946))給水楊酸分子加了一個乙酰基,發(fā)明了乙酰水楊酸,也就是現在的阿司匹林。事實上霍夫曼是在他的上司—知名的猶太化學家亞瑟·艾肯格倫(Arthur Eichengrun)的指導下,完全采用艾肯格倫提出的技術路線才獲得成功的。

阿托品

生長在歐洲的顛茄(Atropa belladonna)是一種茄科劇毒植物。由于能引發(fā)致命的幻覺、譫妄和昏睡,紫黑色的顛茄果實常被稱為“女巫之果”,是中世紀歐洲下毒達人的必備之物,也是中國古代三大江湖奇方之一的“蒙汗藥”。

1831年,德國藥劑師海因里希·弗里德里?!じ駣W爾格.邁因(Heinrich Friedrich Georg Mein,1799—1864)成功從顛茄的根中分離得到一種生物堿的結晶,以命運女神阿特羅波斯(Atropos)為名,這就是——阿托品(Atropine)。1901年,德國化學家理查德·威斯塔特Richard. Willst?tter(1872-1942)首次合成阿托品,但合成工藝產率較低,只有0.75%。威斯塔特因研究植物色素于1915年獲得諾貝爾化學獎。1917年,英國化學家羅伯特·魯賓遜(Sir Robert Robinson,1886-1975)發(fā)明了簡單的托品酮合成法,大大提高了合成阿托品的產率,達到17%。魯賓遜因研究植物染料和生物堿于1947年獲得諾貝爾化學獎。

強心甙

1775年英國醫(yī)生威瑟靈(William Withering,1741-1799)高價購買了一個可以有效治療浮腫的、由20多種藥物組成的家庭秘方。經研究他發(fā)現真正有效的只有紫花洋地黃這一種植物。為此威瑟靈對洋地黃進行了長達9年的研究。他將洋地黃的花、葉、蕊等不同部分,分別制成粉劑、煎劑、丸劑,比較其療效后發(fā)現,以開花前采得的葉子研成的粉劑效果最為顯著。比較其療效結果發(fā)現,以開花前采得的葉子研成的粉劑效果最為顯著。他還確定了用藥的最適用劑量為1-3格蘭((1grain=64.8mg,相當于54.8毫克)。威瑟靈用洋地黃一共治療了163名病人,積累了大量經驗。1785年,他發(fā)表了題為《關于洋地黃》的專著,成為世界名醫(yī)。

由于洋地黃直接從植物中取材,雜質多、直接使用時的劑量很難準確掌握。此外,洋地黃嚴重的副反應影響了其推廣應用。1874年,德國優(yōu)秀的藥物學家施秘迪勃格(Oswaldd Schmiedebrg,1838—1921)終于從植物洋地黃中提純了有效的強心成份,也就是現代臨床上被稱之為的強心甙。

現在人們把這些提取物叫做藥物的有效成分或活性成分。這些成分被進一步研究,用于臨床。因其使用方便(易生產、儲存、檢驗、商業(yè)流通、服用),逐漸替代了原來直接使用的植物干貨,成為了早期的現代藥物(區(qū)別于傳統的草藥)。其間傳到中國,被稱為西藥。

在浩如煙海的中華傳統醫(yī)學典籍當中,東晉煉丹家葛洪的《肘后備急方》并不引人注目。然而,其中治寒熱諸瘧方的一條記述,“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”,卻成為一千多年后一項重大醫(yī)學發(fā)現的起點。

屠呦呦實驗了幾百個民間藥方治療瘧疾,無一有效,唯一能和中藥掛鉤的,就是受到葛洪的《肘后備急方》的啟發(fā)。中國科研人員從黃花蒿(Artemisia annua)中用乙醚提取出具有確切抗瘧活性的青蒿素(Artemisinin),而傳統煎藥與酒精泡藥,均告失敗。屠呦呦又以此為基礎研發(fā)出藥效更強的雙氫青蒿素。因此,青蒿素是從是黃花蒿而非青蒿中提取的,和阿司匹林一樣,不能因為從植物提取就算成中藥!

西醫(yī)一路拋頭顱曬熱血從自身局限性和錯誤中走出來,走到了“實證科學”和“循證醫(yī)學”,這段歷史值得中醫(yī)借鑒和學習。而中藥一路嘗盡百草不畏生死在自身局限性和錯誤中勤奮實踐,積累了大量的臨床實踐記錄和藥物學知識,這段歷史值得西醫(yī)珍視。

B

Q

“西藥”的劑型

藥物的形式以劑型表現出來。1843年,英國人William Brockedon申請獲得了制備模印藥片的專利。當時,他用一模圈和杵將藥壓成片(有點像以前手工做月餅)。這樣制成片形的藥片,與散劑相比有不少優(yōu)點:制造方便、分發(fā)方便,服用方便。方法一經傳開,即被推廣。但是這種方法壓成的片劑質量差,不堅固易松碎,且劑量也不準確;同時,制作也費時和費人力。此外,此時的片劑也叫素片,在口腔內就開始溶解,所以味道較苦。

1834年,法國人Dublanc和Mothes發(fā)明了空的軟膠囊,并獲得專利。1846年,法國人Lehuby的伙計發(fā)明了空的硬膠囊,并獲得專利。為了藥物能更好吃,就有了糖衣藥片的出現。把以滑石粉、蔗糖、明膠為主的多種與藥物治療毫無關系的輔料,附加在藥物片芯的表層,這樣你就嘗不到藥片的苦味啦!l886年Limousin發(fā)明了安瓿,使注射劑也得到了迅速發(fā)展。1876年Remington等發(fā)明了壓片機,到現在一臺旋轉式的高速壓片機,一天就可上千萬片,同時質量也有保證。

1953年,同仁堂研制生產了中國第一批中藥片劑,結束了中藥只有丸、散、膏、丹傳統劑型的歷史,開創(chuàng)了先河。

C

Q

結束語

時至今日,依然有25%的西藥、生化藥品是直接或間接來源于藥用植物,即從藥用植物中提取出有效化合物直接應用,或者再經過結構改造成為新的藥用化合物。

中藥治病是先于中醫(yī)臨床理論的醫(yī)學實踐。中醫(yī)可以從中醫(yī)理論的角度考究中藥,現代醫(yī)學也可以用現代科技方法來研究中草藥。藥物科學研究已經取得很大進步,我們應該感激這種進步。但是也請不要忘記科學與自然之間的關系。

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