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Science子刊:重編程脂質(zhì)代謝,防止T細(xì)胞衰老,增強(qiáng)癌癥免疫
免疫療法,包括免疫檢查點(diǎn)阻斷療法過(guò)繼性T細(xì)胞療法,免疫療法的出現(xiàn)為某些類(lèi)型的癌癥患者帶來(lái)了可喜的結(jié)果,但總體有效率仍因癌癥類(lèi)型而異,多數(shù)癌癥患者對(duì)腫瘤免疫療法沒(méi)有反應(yīng)。

免疫療法的治療功效和免疫應(yīng)答的關(guān)鍵決定因素之一是患者體內(nèi)已存在的T細(xì)胞或輸入的T細(xì)胞在抑制性腫瘤微環(huán)境中的功能狀態(tài),如果患者的T細(xì)胞功能狀態(tài)異常或被耗盡,那么癌癥就會(huì)繼續(xù)發(fā)展。

因此,進(jìn)一步了解抑制性腫瘤微環(huán)境內(nèi)導(dǎo)致T細(xì)胞功能異常的機(jī)制,對(duì)于腫瘤免疫治療至關(guān)重要。

今日,圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院彭光勇教授團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為:Reprogramming lipid metabolism prevents effector T cell senescence and enhances tumor immunotherapy 的研究論文。

這項(xiàng)研究證實(shí)了腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)通過(guò)促進(jìn)磷脂酶A2-IVA的表達(dá),誘導(dǎo)T細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的改變和衰老,從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。而通過(guò)抑制磷脂酶A2-IVA能夠重編程T細(xì)胞脂質(zhì)代謝,防止T細(xì)胞衰老,并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力和免疫治療效果。

這些發(fā)現(xiàn)確定了腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞衰老與脂質(zhì)代謝調(diào)控之間的聯(lián)系,表明靶向脂質(zhì)代謝可以進(jìn)一步提高癌癥免疫療法效果,也為腫瘤免疫療法提供了新的靶點(diǎn)。


T細(xì)胞的功能狀態(tài)是有效抗腫瘤免疫和免疫療法的關(guān)鍵決定因素。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞衰老是癌癥發(fā)展中的普遍特征,T細(xì)胞的衰老導(dǎo)致對(duì)癌細(xì)胞殺傷能力的降低。

衰老的T細(xì)胞具有活躍的葡萄糖代謝功能,但其脂質(zhì)代謝不平衡。這種不平衡的脂質(zhì)代謝會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝酶表達(dá)改變,進(jìn)而改變脂質(zhì)種類(lèi)和T細(xì)胞中脂質(zhì)滴的積累。而細(xì)胞代謝(包括脂質(zhì)代謝)指導(dǎo)T細(xì)胞的存活、增殖和效應(yīng)功能等。

腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)正是通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞的磷脂酶A2-IVA的表達(dá),誘導(dǎo)T細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的改變和衰老。

研究團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤乳腺癌小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證,試驗(yàn)結(jié)果表明,抑制磷脂酶A2-IVA可以重編程效應(yīng)T細(xì)胞脂質(zhì)代謝,防止T細(xì)胞衰老,并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力和免疫治療效果。


總的來(lái)說(shuō),這項(xiàng)研究證實(shí)了腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)通過(guò)促進(jìn)磷脂酶A2-IVA的表達(dá),誘導(dǎo)T細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的改變和衰老,從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。而通過(guò)抑制磷脂酶A2-IVA能夠重編程T細(xì)胞脂質(zhì)代謝,防止T細(xì)胞衰老,并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力和免疫治療效果。

這些發(fā)現(xiàn)確定了腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞衰老與脂質(zhì)代謝調(diào)控之間的聯(lián)系,表明靶向脂質(zhì)代謝可以進(jìn)一步提高癌癥免疫療法效果,也為腫瘤免疫療法提供了新的靶點(diǎn)。

論文鏈接:
https://stm.sciencemag.org/content/13/587/eaaz6314
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