在美國(guó)，每年有超過1萬人被診斷為皮膚癌，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤則是一種非常嚴(yán)重的疾病，這種癌癥通常從皮膚開始發(fā)生，一旦擴(kuò)散到機(jī)體的淋巴結(jié)和內(nèi)臟中時(shí)，通常患者幾乎沒有任何生存機(jī)會(huì)，然而最近獲批的幾種檢查點(diǎn)抑制劑和BRAF抑制劑藥物在一些患者身上出現(xiàn)了戲劇性的反應(yīng)，患者機(jī)體的腫瘤小時(shí)了，且部分患者的疾病出現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)幾年的緩解期，黑色素瘤患者對(duì)常見藥物組合（納武單抗和易普利姆瑪）的反應(yīng)率通常不到60%。
圖片來源：MOLLY THOMPSON
黑色素瘤僅僅是幾十種癌癥中的一種，目前市場(chǎng)上或臨床中使用的免疫療法能夠使得腫瘤得到緩解，同時(shí)還并不會(huì)給患者帶來嚴(yán)重的副作用，但這些免疫強(qiáng)化療法的反應(yīng)率僅為12%-65%，取決于具體的癌癥類型，目前研究人員并不清楚一些患者反應(yīng)率較差的原因，幾年前研究者Frankel等人開始懷疑微生物組或許在其中扮演著關(guān)鍵角色。
目前這種想法得到了一部分人的支持，比如，在患者進(jìn)行免疫療法之前服用抗生素或與患者反應(yīng)較差直接相關(guān)，而且對(duì)動(dòng)物模型的研究也支持了這種因果關(guān)聯(lián)，2013年，研究者Giorgio Trinchieri等人通過研究發(fā)現(xiàn)，在給予免疫療法混合制劑或基于鉑的化療藥物之前，利用抗生素治療無菌小鼠或其它動(dòng)物或會(huì)使其機(jī)體對(duì)腫瘤的抵抗力變?nèi)?，兩年后，研究人員進(jìn)行的兩項(xiàng)獨(dú)立研究結(jié)果都表明，黑色素瘤或其它癌癥小鼠對(duì)化療的反應(yīng)率不同或許依賴于機(jī)體的腸道微生物群落。
2016年，研究人員通過聯(lián)合研究收集并分析了30多名接受一種活多種檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便樣本，正如他們推測(cè)的那樣，他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)療法有反應(yīng)的患者機(jī)體的微生物組與沒有反應(yīng)的患者存在一定的差異。研究者Frankel等人首次描述了人類機(jī)體微生物組組成與免疫療法治療結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)，而且越來越多的研究都闡明了微生物組（尤其是腸道微生物組）對(duì)個(gè)體對(duì)臨床療法的影響，該領(lǐng)域的大部分研究都重點(diǎn)關(guān)注癌癥療法，但研究結(jié)果表明，帕金森疾病、高膽固醇以及很多其它疾病似乎都會(huì)受到患者機(jī)體微生物組的影響，一些研究人員認(rèn)為，在臨床上利用這些相互作用改善藥物反應(yīng)之前，需要更好地理解其中的相互作用，而目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在測(cè)定能夠改善癌癥免疫療法預(yù)后的益生菌制劑或糞便移植。
然而，研究者并不認(rèn)為通過操控微生物組就能夠解決每個(gè)人的問題，但益生菌或益生元，無論是以藥片形式還是粉末形式，其對(duì)于患者而言都比進(jìn)行積極的干預(yù)容易地多。
癌癥和腸道微生物組
去年年初，在Science雜志上發(fā)表的三篇研究報(bào)告都指出了機(jī)體中常駐細(xì)菌與癌癥藥物療效之間的關(guān)聯(lián)，在其中兩項(xiàng)研究中，在黑色素瘤患者接受抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑之前收集了患者的糞便樣本，這些藥物能夠阻斷一種稱之為PD-1的受體，癌細(xì)胞能利用該受體來抵御機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊；這兩項(xiàng)研究中，研究人員在對(duì)藥物反應(yīng)積極的患者機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了較為豐富的細(xì)菌群落，而且將這些患者的細(xì)菌群落轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)，能夠幫助增強(qiáng)小鼠抵御腫瘤的免疫療法效應(yīng)。
盡管上述兩項(xiàng)研究之間存在一定的相似之處，但他們發(fā)現(xiàn)，患者機(jī)體微生物組的特征與療法反應(yīng)之間也存在一定差異，研究人員在對(duì)免疫療法治療成功的患者機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了多種細(xì)菌的水平較高，包括長(zhǎng)雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和糞腸球菌等。
腸道菌群，系統(tǒng)性的影響
腸道菌群被認(rèn)為能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，而且其二者之間的相互作用被認(rèn)為能夠解釋微生物組對(duì)患者癌癥免疫療法效果的影響。目前研究人員已經(jīng)提出了幾種可行的方法，比如來自腸道菌群的抗原與腫瘤相似，其能訓(xùn)練機(jī)體免疫系統(tǒng)去抵御癌癥，研究者認(rèn)為最有可能的就是共生的微生物或能激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，而有些細(xì)菌可能要比其它細(xì)菌更具免疫原性，其啟動(dòng)或提高免疫系統(tǒng)功能的第一步，隨后就能夠更好地抵御癌癥了。
的確，對(duì)小鼠進(jìn)行的研究表明，微生物組的組成能夠影響某些免疫細(xì)胞的活性，比如記憶T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，2007年，研究人員Chrystal Paulos及其同事發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的現(xiàn)象，如果動(dòng)物首先接受了全身放射的話，利用重編程CD8+ T細(xì)胞來治療小鼠機(jī)體的腫瘤會(huì)使得腫瘤更易于萎縮，研究者表示，放射會(huì)損傷腸道內(nèi)壁細(xì)胞，從而釋放出共生細(xì)菌，這些細(xì)菌能積聚在機(jī)體的其它部位，從而產(chǎn)生具有免疫刺激性的脂多糖，如果研究人員在整個(gè)治療過程中給予小鼠廣譜抗生素來剔除其機(jī)體的腸道微生物組的話，小鼠機(jī)體中就會(huì)產(chǎn)生較少的活化樹突狀細(xì)胞，這些細(xì)胞能增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，給予未照射的小鼠提供抗生素或許并不會(huì)對(duì)T細(xì)胞的治療產(chǎn)生影響，這就表明，逃離腸道的微生物或許能夠介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的活性。
2013年，研究者Trinchieri等人通過研究分析了腸道微生物對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響效應(yīng)，在研究者利用名為CpG寡脫氧核苷酸的免疫療法治療后數(shù)小時(shí)，利用抗生素治療的小鼠機(jī)體中多種免疫細(xì)胞（能產(chǎn)生腫瘤壞死因子）的水平較低，腫瘤壞死因子是CpG寡脫氧核苷酸發(fā)揮作用所需要的分子，多項(xiàng)研究結(jié)果都闡明了腸道微生物與多種免疫細(xì)胞之間的信號(hào)串?dāng)_，以及微生物組與免疫力之間、甚至是機(jī)體對(duì)免疫療法反應(yīng)之間的密切關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果表明，利用免疫療法一起靶向作用腸道菌群或能增強(qiáng)癌癥治療性藥物的治療成功率。
TNF（腫瘤壞死因子）的增強(qiáng)效應(yīng)
在一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用CpG寡脫氧核苷酸免疫療法治療小鼠時(shí)，腸道微生物似乎會(huì)誘發(fā)小鼠機(jī)體的免疫細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF），CpG寡脫氧核苷酸是一種短的合成DNA片段，其能幫助刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，TNF能夠誘導(dǎo)腫瘤壞死。
CD8+ T細(xì)胞的輔助
在另一項(xiàng)研究中，利用特殊CD8+ T細(xì)胞治療的小鼠及腸道微生物會(huì)通過跨膜蛋白質(zhì)toll樣受體4 (TLR4)來促進(jìn)樹突細(xì)胞的成熟，隨后成熟的樹突細(xì)胞會(huì)激活CD8+ T細(xì)胞，誘導(dǎo)其殺滅腫瘤細(xì)胞。
藥物代謝和微生物組
除了微生物組與癌癥免疫療法存在一定關(guān)聯(lián)外，科學(xué)家們開始將機(jī)體自身常駐的微生物與多種條件下藥物的療效相聯(lián)系起來，藥物的效應(yīng)并不是由免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)的，而是能夠追溯到細(xì)菌的產(chǎn)物歲藥物自身的作用，2009年，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，尿液中細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)甲酚硫酸鹽的水平與機(jī)體代謝止痛藥對(duì)乙酰氨基酚的速率存在一定關(guān)聯(lián)，研究者認(rèn)為，這是因?yàn)閷?duì)甲酚硫酸鹽與對(duì)乙酰氨基酚之間存在一定的有效競(jìng)爭(zhēng)，任一分子都能夠接受磺酸鹽基團(tuán)的加成反應(yīng)。
在其它研究中，研究人員則發(fā)現(xiàn)，特定的細(xì)菌能夠增強(qiáng)藥物的療效，比如，2011年，杜克大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)將膽固醇他汀類藥物的反應(yīng)與腸道菌群所產(chǎn)生的三種膽汁酸血液水平直接相關(guān)，膽汁酸和他汀類藥物能在肝臟和腸道中共享轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；2014年，來自韓國(guó)的研究人員通過研究分析了降膽固醇藥物洛伐他汀對(duì)小鼠的作用效果，利用抗生素治療的小鼠機(jī)體中他汀類活性β-羥基酸代謝產(chǎn)物的水平較低，而且腸道菌群還會(huì)通過其代謝產(chǎn)物對(duì)其它藥物類型產(chǎn)生反應(yīng)。
近些年來，代謝組學(xué)能夠幫助研究人員闡明微生物組對(duì)人類機(jī)體生理學(xué)特性的影響，比如，機(jī)體中常駐細(xì)菌的代謝過程能夠產(chǎn)生比自身細(xì)胞還要多的循環(huán)分子；今年早些時(shí)候，來自格羅寧根大學(xué)的科學(xué)家們通過研究表示，機(jī)體中細(xì)菌所產(chǎn)生的酪氨酸脫羧酶水平較高的帕金森病患者或許相比對(duì)照而言需要更高劑量的左旋多巴藥物進(jìn)行治療。
其他研究人員則發(fā)現(xiàn)，微生物組對(duì)藥物代謝所產(chǎn)生的影響，從抗癲癇藥物唑尼沙胺到胰島素，再到激素降鈣素，降鈣素能用來治療血液中鈣質(zhì)水平較高及某些骨骼疾病等，的確，最近研究人員發(fā)現(xiàn)，276種不同藥物中有三分之二的藥物都會(huì)被機(jī)體微生物所修飾。
最后研究者表示，考慮到微生物組所具有的廣泛效應(yīng)，對(duì)機(jī)體微生物與藥物之間相互作用的深入理解或許有望轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐，如果能將其與諸如遺傳學(xué)等其它類型的信息相結(jié)合的話，未來將會(huì)使得患者的治療更加個(gè)性化和有效。
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