放療、化療和免疫治療在對抗癌癥的過程中占有非常重要的地位。腫瘤的手術(shù)切除只在早期可以發(fā)揮作用，一旦出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，其效果就大打折扣了。這時(shí)候就要依靠放化療和免疫治療。
化療是應(yīng)用最普遍的癌癥治療方法。但是其最大問題是，它并不是特異性針對癌細(xì)胞的，所有生長迅速的細(xì)胞（包括造血細(xì)胞、毛囊細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞）都會(huì)被它們殺傷，因此它無法區(qū)分癌細(xì)胞還是正常細(xì)胞，因而是通殺的。
這就是大家都不喜歡的方面：化療的副作用。
幾乎所有化療病人都會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)，造血系統(tǒng)抑制和胃腸道癥狀。胃腸道粘膜炎在接受放療和化療治療的大多數(shù)病人中會(huì)發(fā)生，表現(xiàn)為胃腸道的炎癥和潰瘍，其癥狀包括腹瀉、腹痛、出血、疲勞、營養(yǎng)不良、脫水、電解質(zhì)紊亂、感染等等，嚴(yán)重影響了病人的康復(fù)。
這些副作用也極大地限制了化療的臨床應(yīng)用，造成它在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)卻又損害了人體的健康，也累及免疫系統(tǒng)，反而限制了病人的康復(fù)。
這些不良反應(yīng)的發(fā)生，除了化療本身所導(dǎo)致的促炎作用和致細(xì)胞凋亡以外，可以說腸道菌群在粘膜炎發(fā)生中處于中心位置。
更準(zhǔn)確地說，失衡的腸道菌群跟化療反應(yīng)的嚴(yán)重程度是成正比的。
已經(jīng)知道腸道菌群失調(diào)以后可能會(huì)導(dǎo)致大腸癌（參見“大腸癌是怎么發(fā)生的”），但是平衡的腸道菌群卻有可能會(huì)顯著改善化療副作用。
當(dāng)我們觀察腸道菌群時(shí)，一定不要把它作為性質(zhì)相同或相近的同一類微生物來看待。請記住它們是具有巨大差別的細(xì)菌集合體，一種組合和另外一種組合可能會(huì)有著截然不同的功能。
當(dāng)腸道菌群失衡時(shí)，那種組合是無法有效保護(hù)人體健康的，只有健康和諧的菌群才能提供有效的保護(hù)。
作為一個(gè)整體，腸道菌群號稱人體的第二基因組，含有多達(dá)人體基因總數(shù)的150倍之多（總數(shù)多達(dá)300萬個(gè)基因），而且有大量的各種各樣的酶類，可以代謝體內(nèi)花樣繁多的化學(xué)分子，與人體自身基因組一起共同影響著機(jī)體代謝。
更有重要的是，它們可以降解的化合物還包括常用的化療藥。
化療藥物分為烷化劑、重金屬鹽、抗代謝藥、細(xì)胞毒性抗生素、和紡錘體毒性藥物等等。
化療藥本身就是一些化學(xué)分子，這些分子在細(xì)菌的酶催化作用下變成另外的化學(xué)分子，對人體或者細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生另外的影響。這種影響或好或壞，取決于實(shí)際變化。
目前已知在癌癥病人化療過程中，腸道菌群對療效有三種可能的影響：一是增強(qiáng)化療效果；二是導(dǎo)致化療失效，或者導(dǎo)致效果打折扣；三是效果挺好，但是有嚴(yán)重毒性作用。
雖然我們非常期待第一種影響，但是結(jié)果往往是我們無法控制的。
癌癥病人對化療藥物的反應(yīng)千差萬別，毒性反應(yīng)也有很大變異，這種差異部分地是因?yàn)槟c道菌群組成上的差異所致。
腸道菌群在化療中的作用
因?yàn)榛熓褂米钇毡?，毒副作用最多，我們就先來談?wù)劵熯^程中腸道菌群的角色。
目前認(rèn)為，腸道菌群可能是通過以下幾種機(jī)制來影響化療效果的：轉(zhuǎn)位、免疫調(diào)節(jié)、生物轉(zhuǎn)化、酶降解、以及多樣性減低。
轉(zhuǎn)位是指細(xì)菌穿過腸道屏障進(jìn)入身體內(nèi)環(huán)境；免疫調(diào)節(jié)很顯然就是影響人體的免疫功能；生物轉(zhuǎn)化功能包括很多化學(xué)反應(yīng)，比如還原反應(yīng)，水解反應(yīng)，可以把藥物分子轉(zhuǎn)變成其它分子，會(huì)影響藥物的功能；酶降解是指把藥物降解成小分子。多樣性減低是指腸道菌群的部分種屬大幅度減少甚至完全消亡。腸道細(xì)菌在用化療藥處理以后，豐度和多樣性均有下降。
此外，某些腸道細(xì)菌還可以通過影響藥物的物理結(jié)合來降低吸收率。
基本上，大部分化療藥物對人體的副作用都脫不了這些影響，可能會(huì)通過一個(gè)或者多個(gè)作用來體現(xiàn)出來，只是在具體的程度上有一定區(qū)別。
現(xiàn)在已經(jīng)有多方面的科研結(jié)果證實(shí)了腸道菌群對化療及其副作用的影響。
環(huán)磷酰胺和阿霉素都可以引起小腸絨毛縮短，炎癥細(xì)胞聚積，和腸道屏障完整性被破壞，共生細(xì)菌會(huì)因此轉(zhuǎn)移到其它淋巴結(jié)。環(huán)磷酰胺治療后，腸內(nèi)的總細(xì)菌量并未減少，但是乳酸桿菌和腸球菌豐度卻有明顯減少。通過這個(gè)細(xì)菌豐度減少可以影響免疫系統(tǒng)。
奧沙利鉑和順鉑這樣的鉑類藥物可以引起嚴(yán)重的腸道毒性作用，因?yàn)樗鼤?huì)對腸道粘膜細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，這樣就可以破壞腸道屏障功能。一旦腸道屏障功能被破壞，細(xì)菌就會(huì)通過轉(zhuǎn)位進(jìn)入其它組織器官，并且對其產(chǎn)生影響。
奧沙利鉑和順鉑對無菌小鼠的皮下腫瘤的抗腫瘤效果很差，如果用廣譜抗生素認(rèn)為殺光腸道細(xì)菌以后也有類似的結(jié)果。如果用嗜酸鏈球菌（一種益生菌）再度引入小鼠體內(nèi)，則這種鉑劑的抗腫瘤效果又會(huì)得到恢復(fù)。這說明腸道細(xì)菌會(huì)增加化療的效果。
在腸道菌群悉數(shù)滅光的小鼠，鉑劑的細(xì)胞毒性效應(yīng)和小鼠的長期生存率都下降，這表明腸道細(xì)菌組成成分參與調(diào)節(jié)過程。
這些結(jié)果從反面又驗(yàn)證了好的腸道細(xì)菌在化療中對人體的保護(hù)作用。
有臨床研究對28個(gè)非何杰金氏淋巴瘤病人進(jìn)行了5天的骨髓抑制化療，發(fā)現(xiàn)所有病人都出現(xiàn)了胃腸道粘膜炎癥相關(guān)癥狀，細(xì)菌的豐度和多樣性均下降。
大鼠實(shí)驗(yàn)中，用氨甲喋呤處理后發(fā)現(xiàn)那些粘膜炎嚴(yán)重的動(dòng)物，腸道細(xì)菌的豐度也有全面減少，厭氧菌減少了13倍之多，鏈球菌下降更是高達(dá)300倍，而桿菌屬相對增多，并且伴有腹瀉和微絨毛縮短。
更有意思的發(fā)現(xiàn)是，如果用廣譜抗生素讓小鼠腸道細(xì)菌滅活以后，小鼠對氨甲喋呤所誘導(dǎo)的腸道損傷更加敏感，也就是腸道炎癥癥狀更加嚴(yán)重。
抗生素治療在癌癥化療中被作為一種廣泛用于預(yù)防敗血癥的治療手段，但是，殊不知，這種方法反而破壞了人體的腸道菌群，導(dǎo)致人體發(fā)生很多不期望的通過艱難梭桿菌的腹瀉。而且，在美國，盡管采取了這種預(yù)防性抗生素治療，仍然有27%的病人在化療期間出現(xiàn)了細(xì)菌性感染。
伊立替康可以引起40%的化療病人出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。
它的活性代謝產(chǎn)物叫SN38，在肝臟內(nèi)被代謝成無活性形式SN38G，然后在通過膽管排到腸道內(nèi)。有意思的是，部分細(xì)菌的葡糖苷酶可以把這個(gè)葡萄糖苷酸切掉再加以利用。但是不幸的是把這個(gè)SN38G又重新轉(zhuǎn)變成有活性的SN38，因此就引起了腹瀉。這種酶可以在40%以上的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)。
它可以增加糞梭菌和腸桿菌的豐度，二者的改變會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌更加有致病性。
除了口服藥物，部分化療藥需要通過肝臟進(jìn)行排毒，再通過膽管排泄到腸道中。在腸道中跟腸道菌群的親密接觸就會(huì)讓這些藥物被腸道細(xì)菌進(jìn)一步代謝和重吸收，并且以此來影響化療效果。
放療和免疫治療的副作用與腸道菌群的關(guān)系
不僅僅是化療會(huì)影響腸道菌群，放療和免疫治療也同樣會(huì)影響腸道菌群。
目前已知部分放療病人，尤其是做腹部和盆腔部放療的病人，可以發(fā)生嚴(yán)重的放療反應(yīng)，包括口腔粘膜炎，腸道病（比如便秘、腹瀉等問題）這樣的消化道反應(yīng)。但是具體的菌群失衡類型，目前還缺乏研究資料。
已經(jīng)證明益生菌對放療誘發(fā)的腸道疾病有保護(hù)作用。比如大菌量的多益生菌組合VSL#3對盆腔放療所致的腸道毒性可以有保護(hù)作用，可以顯著減輕放療所致的腹瀉。
有意思的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠白天放療比晚上放療對毒性更敏感。這個(gè)意味著什么呢？目前尚不清楚，也許跟生理節(jié)奏有關(guān)系？也許腸道菌群也有生理節(jié)奏？目前還缺乏資料。
下面再談?wù)劽庖咧委熀湍c道菌群的關(guān)系。
目前主要的抗免疫治療包括CTLA4抗體和PD1抗體等。它們都屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，而且長期生存率比較高。在癌癥的治療中非常有前景。
但是，它們會(huì)誘導(dǎo)腸炎、腦垂體炎（CTLA4抗體）；或者甲狀腺功能異常和肺炎（PD1抗體）等副作用。PDL1抑制并不會(huì)誘導(dǎo)腸道損害，但是抗CTLA4抗體可以誘導(dǎo)腸道粘膜損傷，而且這種損傷可能跟腸道菌群改變有關(guān)。
用抗CTLA4抗體治療的癌癥病人中，擬桿菌菌門豐度增加。
在無菌小鼠，用抗CTLA4抗體治療皮下腫瘤效果很差。無細(xì)菌小鼠口服脆性雙歧桿菌后，就可以恢復(fù)抗CTLA4抗體的治療反應(yīng)。益生菌組合治療還可以顯著降低腸道損害和腸炎發(fā)生。
因此，為了減輕化療的副作用和增強(qiáng)化療的有效性，通過腸道菌群入手應(yīng)該是非常有前景的路線。
如何有效緩解放化療的副作用？
很多癌癥治療方法不但會(huì)影響人體代謝，同樣也會(huì)顯著影響人體腸道菌群的平衡。
既然腸道菌群跟人體健康的關(guān)系如此之密切，可以預(yù)見，良好的腸道菌群一定會(huì)讓人受益無窮。根據(jù)前面的論述，通過調(diào)理腸道菌群，一定也可以減少化療副作用，甚至可以增加療效。
對化療病人而言，最期待的腸道菌群的效果自然是有強(qiáng)大的癌癥細(xì)胞殺傷作用，最低的化療反應(yīng)和毒性，和激發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)等反應(yīng)。
來自人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都證實(shí)，用益生菌、益生元或者二者合一可以在預(yù)防化療所致的粘膜炎上有效果，而且很少會(huì)導(dǎo)致敗血癥。
另有研究發(fā)現(xiàn)多樣化的腸道細(xì)菌有助于對抗化療相關(guān)的血液細(xì)菌感染。
喂食魚油、高蛋白和某種益生元的動(dòng)物，綠膿桿菌感染的嚴(yán)重性和發(fā)生率都比較低。
癌癥代謝的營養(yǎng)調(diào)理（通過節(jié)食，限制碳水化合物，限制氨基酸和生酮飲食）也是一個(gè)逐漸顯露頭角的治療方法，有些證據(jù)發(fā)現(xiàn)節(jié)食可以讓化療的副作用減輕，比如阿霉素相關(guān)的嘔吐會(huì)減輕。
在接受5-氟尿嘧啶化療的150個(gè)大腸癌病人的隨機(jī)研究中，鼠李糖乳桿菌LGG補(bǔ)充物可以減少嚴(yán)重腹瀉和腹部不適感。
一個(gè)含有42個(gè)化療兒童的隨機(jī)研究中，實(shí)驗(yàn)組用10億活細(xì)菌菌株（雙歧桿菌Yakult菌株）每天三次化療前2周開始，持續(xù)6個(gè)星期，可以發(fā)現(xiàn)該組發(fā)燒的發(fā)生率明顯下降。
鞣花酸，石榴、堅(jiān)果和葡萄里可以看到的多酚化合物，可以被腸道菌群代謝成多種尿石素。其中的尿石素 A具有抗結(jié)腸癌增生作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，如果和5-氟尿嘧啶合用，發(fā)現(xiàn)后者的抗癌效果更好。
提取自魷魚的一種多糖也可以改變環(huán)磷酰胺所致的腸道菌群組成改變。特別重要的是，雙歧桿菌會(huì)增加，腸桿菌會(huì)減少，進(jìn)一步表明癌癥化療時(shí)用營養(yǎng)調(diào)理的方法可以讓人體免受副作用的刺激。
有人發(fā)現(xiàn)一個(gè)VSL#3多益生菌組合可以大幅減少伊立替康治療的大鼠里腹瀉和減重的發(fā)生率。
腸道菌群與宿主呈現(xiàn)互利關(guān)系，可以調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)骨髓造血功能。因此它可以對抗化療藥的抑制免疫系統(tǒng)和抑制造血功能的副作用。
惡病質(zhì)是晚期癌癥病人的常見癥狀。研究發(fā)現(xiàn)單純用益生菌或者與益生元合用可以增加惡病質(zhì)癌癥病人的體重。
免疫治療的有效性仍然受限于免疫反應(yīng)的千差萬別。
許多腫瘤會(huì)逃避抗腫瘤免疫，而且在很多癌癥病人，抗腫瘤免疫也是受到抑制的。好消息是，它可以被重新激活。腸道菌群可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，這為提高治療有效性提供了新思路。
一旦鑒定出影響化療反應(yīng)的腸道菌群組成成分，下一個(gè)挑戰(zhàn)就是如何調(diào)整病人的腸道菌群組成。
某些特別的食品補(bǔ)充物可以作為化解化療毒性的有前景的成分，比如人參。甚至認(rèn)為它有抗腫瘤治療效果。
人參的主要成分，人參皂苷，可以被腸道細(xì)菌代謝成原人參萜二醇（PPD），有意思的是PPD和5FU在一起使用，然后可以讓5FU對大腸癌細(xì)胞系的殺傷作用顯著加強(qiáng)，促進(jìn)5FU的化療效果。
減少伊立替康的胃腸道毒性作用的另外一個(gè)方法是，利用中藥黃芩湯，這個(gè)中藥可以促進(jìn)腸道干細(xì)胞的再生，減輕腸道的異常反應(yīng)。
應(yīng)該會(huì)有許多中藥對化療副作用有減輕作用，這種作用應(yīng)該就是通過影響腸道菌群做到的?，F(xiàn)在已經(jīng)有的研究只是一點(diǎn)皮毛而已。
當(dāng)然今天對各種化學(xué)物質(zhì)在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化和相互影響的關(guān)系也同樣只是了解了一點(diǎn)皮毛。
Herbalmicrobiomics，這是我創(chuàng)造的一個(gè)新詞，指的是研究如何用中草藥來對腸道菌群進(jìn)行影響并且將來可以用于臨床治療。這是因?yàn)槲?/span>堅(jiān)定地相信中藥對疾病治療和調(diào)理的作用。而且現(xiàn)在已經(jīng)有了越來越多的證據(jù)證明了這點(diǎn)。
結(jié) 論
化療開始時(shí)的腸道菌群狀態(tài)可以造成人體的化療反應(yīng)千差萬別。
內(nèi)源性免疫和腸道菌群共同介導(dǎo)化療誘導(dǎo)的毒性。
腸道菌群對個(gè)性化的癌癥治療方案是至關(guān)重要的。
終極目標(biāo)是揭秘細(xì)菌菌株或者組合是通過研究如何減少細(xì)胞毒性來促進(jìn)抗癌治療，達(dá)到既精準(zhǔn)，又個(gè)性化。
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