| 教 案
授課章節(jié)
第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs
第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics
授課對象
藥學(xué)本科
授課時(shí)數(shù)
2學(xué)時(shí)
授課時(shí)間
第三學(xué)年下學(xué)期
授課地點(diǎn)
教學(xué)樓多媒體教室
教學(xué)要求
要求掌握：
1．苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)及應(yīng)用；
2．苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的命名、地西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)、應(yīng)用。
要求熟悉：
鎮(zhèn)靜催眠藥的構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)理；
2.硝西泮、氟西泮、三唑侖的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、應(yīng)用；
要求了解：鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展現(xiàn)狀，新型鎮(zhèn)靜催眠藥
重點(diǎn)難點(diǎn)
重 點(diǎn)：抗精神病藥的分類、代表藥；抗抑郁藥的分類、代表藥；巴比妥類、苯并二氮雜卓類藥物的性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系；鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)改造；重點(diǎn)藥物的結(jié)構(gòu)、命名、合成方法、化學(xué)性質(zhì)。
難 點(diǎn)：苯并二氮雜卓類藥物的命名、合成方法
知識(shí)點(diǎn)：鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展、抗精神病藥的發(fā)展、鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展
教學(xué)方法
講授法為主、討論為輔
教具
板書結(jié)合PPT
教學(xué)提綱
中樞神經(jīng)系統(tǒng)簡介，本章內(nèi)容提要（2min）
第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥
概念：（2min）
催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。
鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。
鎮(zhèn)靜催眠藥的分類：（2min）
一、巴比妥類
1．基本結(jié)構(gòu)通式(2min)
結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：5位被乙基和苯基雙取代的環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。
2．發(fā)現(xiàn)(2min)
3．結(jié)構(gòu)與命名(10min)
添加氫（Added Hydrogen）：在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個(gè)氫中的一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面。
4．巴比妥類藥物的合成通法(5min)
（1）丙二酸二乙酯的合成方法
（2）苯巴比妥的合成路線
5．理化性質(zhì)(15min)
（1）酸性
（2）水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解；水解速度與溫度；水解速度與pH
（3）注射劑使用注意
（4）鑒別反應(yīng)：
a.吡啶-硫酸銅試液作用
b.硝酸汞試液作用
c.硝酸銀試液作用
6．作用(1min)
作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降。
7．臨床應(yīng)用(1min)
8．藥物代謝(1min)
9．巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系：(10min)
（1）藥物作用與解離常數(shù)的關(guān)系
（2）藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系
（3）藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系
二、苯二氮卓類
1．結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合的母核(2min)
2．發(fā)現(xiàn)及特點(diǎn)：具有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物。(2min)
3．代表藥：地西泮 Diazepam
1）結(jié)構(gòu)與命名(5min)
定位氫（Indicated hydrogen）：置于環(huán)系之前，表示環(huán)上飽和元素的位置，還可指示主要功能基。
定位氫與添加氫的比較在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個(gè)氫中的一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)，緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面。置于環(huán)系之前，由定位號(hào)和H表示其飽和元素位置，還可指示主要功能基。
2）合成(3min)
3）理化性質(zhì)：(5min)
（1）水解性
（2）鑒別反應(yīng)
4）藥物作用：前體藥物，發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥。(2min)
5）作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體(5min)
分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的受體的分布基本一致。苯二氮卓通過促進(jìn)GABA與GABA受體的結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，更多的Cl-內(nèi)流。
6）藥物代謝：在肝臟進(jìn)行，去甲基（NHCH3）和C-3的羥基化，形成的羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出。
7）構(gòu)效關(guān)系(3min)
4.代表藥：奧沙西泮（Oxazepam）(5min)
1）Oxazepam的由來
2）Oxazepam的作用
3）Oxazepam的性質(zhì)
4）代謝物研究發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥
5.代表藥：三唑侖(5min)
1）1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。
2）理化性質(zhì)：本品遇酸，室溫下在5，6位可發(fā)生可逆性水解開環(huán)。
3）三唑侖的體內(nèi)代謝
4）Triazolam的作用
5．Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物:艾司唑侖、阿普唑侖
三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥(10min)
1．唑吡坦（Zolpidem）的介紹：第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥。目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥。臨床上用酒石酸鹽。
2．結(jié)構(gòu)和命名
3．作用靶點(diǎn)：可選擇性與苯二氮卓w1受體亞型結(jié)合，而與w2、w 3受體亞型親和力很差
4、體內(nèi)代謝：口服給藥后迅速吸收， first-passeffect代謝，氧化。
5．作用：具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，而對呼吸系統(tǒng)無抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性。
6．唑吡坦的結(jié)構(gòu)改造（me-too）
7．差異發(fā)生的原因：
（1）結(jié)構(gòu)上基團(tuán)改變，導(dǎo)致理化性質(zhì)發(fā)生較大變化，理化性質(zhì)規(guī)定了藥物進(jìn)入靶器官的速度、分布量。導(dǎo)致藥物到達(dá)受體部位的濃度低，因而在不同時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生不同影響。
（2）代謝方式也不同。
小結(jié)：(3min)
思考題
1．寫出苯二氮卓類的基本結(jié)構(gòu)及化學(xué)命名
2．地西泮在體內(nèi)胃腸道發(fā)生什么樣的化學(xué)變化？對其生物利用度有何影響？
3．奧沙西泮與地西泮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有何區(qū)別，如何進(jìn)行鑒別？
4．艾司唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)與地西泮有何區(qū)別，對活性有何影響？
5．苯二氮卓類的基本結(jié)構(gòu)中1，3，7位引入取代基，對活性有何影響？
6．寫出巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)，為什么巴比妥酸無活性？
7．為什么苯巴比妥顯弱酸性，可與堿成鹽。為什么苯巴比妥鈉須制成粉針劑？
8．苯妥英鈉屬哪種結(jié)構(gòu)類型？寫出卡馬西平的結(jié)構(gòu)及用途？
講授內(nèi)容
鎮(zhèn)靜催眠藥
一、鎮(zhèn)靜催眠藥分類：
按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯二氮卓類、巴比妥類、及其它如醛類、氨基甲酸酯類等。
二、苯二氮卓類（Benzodiazepines）
苯二氮卓類是20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。已取代巴比妥類成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥物。其中一些也用作抗癲癇藥。
（一） 基本結(jié)構(gòu)及其化學(xué)命名法*：
苯二氮卓類具有以下基本結(jié)構(gòu)
化學(xué)名：1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
額外氫的標(biāo)明法：雜環(huán)母核均含有最大數(shù)目的非累積雙鍵，當(dāng)雜環(huán)上某個(gè)不飽和碳原子再額外連接氫原子時(shí)，即從=CH-變?yōu)?CH2- ,這個(gè)氫原子稱為額外氫，用斜體大寫的H標(biāo)明額外氫，H前面的阿拉伯?dāng)?shù)字是額外氫在結(jié)構(gòu)中的位碼?？梢源嗣鳟悩?gòu)體。例如：
（二） 苯二氮卓類藥物的發(fā)展概況：
氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠寧，Librium，）1960年首先于用于臨床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用強(qiáng)于氯氮卓，對其構(gòu)效關(guān)系研究，合成了許多同型物和類似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。
地西泮在體內(nèi)的活性代謝物不僅催眠作用較強(qiáng)，且毒副作用較小，已開發(fā)成藥物用于臨床的有奧沙西泮（Oxazepam，去甲羥安定）、替馬西泮（Temazepam，羥安定）、勞拉西泮（Lorazepam，去甲氯羥安定）。
在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如艾司唑倫（Estazolam，）、阿普唑倫（Alprazolam，）、三唑倫（Triazolam）等。
此外，在1，2位并合咪唑環(huán)，如咪達(dá)唑倫（Midazolam）在4,5位并入四氫噁唑環(huán)例如鹵噁唑侖（Haloxazolam）等，均使作用增強(qiáng)。將苯二氮卓的苯核用噻吩環(huán)置換，仍保留苯二氮卓類的作用，如依替唑侖（Etizolam）和溴替唑侖（Brotizolam）。
苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系
1．均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。
2．1位N上引入甲基可增強(qiáng)活性，3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團(tuán)（NO2 >Br >CF3 >Cl）能增強(qiáng)生理活性，5位苯環(huán)的2′位引入吸電子基團(tuán)可使活性增強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。
3．在1,2 位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2 位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對受體的親和力和藥物對代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。
（四） 地西泮（Diazepam）
化學(xué)名：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
性質(zhì)：
1． 遇酸(或堿液)受熱易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。
水解時(shí)在1,2位、 4,5位間開環(huán)，兩過程平行進(jìn)行。4,5位開環(huán)為可逆性水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)又重新環(huán)合。當(dāng)7位和1、2位有強(qiáng)吸電子基團(tuán)（氯原子、硝基、三唑環(huán)等）存在時(shí)，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑侖等，口服后藥物在胃酸作用下，水解反應(yīng)幾乎都在4,5位上進(jìn)行，當(dāng)開環(huán)化合物進(jìn)入腸道，因pH升高，又閉環(huán)成原藥，因此對生物利用度無影響。
2． 地西泮溶于硫酸后，在紫外光燈(365mm)下顯黃綠色熒光。
地西泮用作抗焦慮藥、也用于抗癲癇和抗驚厥。
奧沙西泮(Oxazepam)
化學(xué)名：7-氯-1,3-二氫-3-羥基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
性質(zhì)：奧沙西泮在酸中加熱被水解，生成2-苯甲?；?4-氯苯胺，顯重氮化-偶合反應(yīng)，生成橙紅色偶氮化合物沉淀。（可與地西泮相區(qū)別）。
奧沙西泮為地西泮的體內(nèi)活性代謝物，副作用小，用作抗焦慮藥。
（六） 艾司唑侖(Estazolam)
化學(xué)名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓
性質(zhì)：艾司唑侖加鹽酸煮沸，放冷后顯重氮化-偶合反應(yīng)（芳香第一胺鑒別反應(yīng)）。
艾司唑侖用作抗焦慮藥、也用于抗癲癇。
三、巴比妥類（Barbiturates）
巴比妥類藥物為丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。巴比妥酸無活性，當(dāng)5位上的兩個(gè)氫原子被烴基取代時(shí)才呈現(xiàn)活性。通常按作用時(shí)間將它們分為四種類型：長時(shí)間（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中時(shí)間（2-8h）如異戊巴比妥（Amobarbital） 、環(huán)己烯巴比妥（Cyclobarbital）；短時(shí)間（1-4h）如司可巴比妥（Secobarbital）、戊巴比妥（Pentobarbital）和超短時(shí)間（1h左右）如海索比妥（Hexobarbital ）、硫噴妥（Thiopental）
（一） 巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系
巴比妥類藥物屬于非特異性結(jié)構(gòu)類型藥物，其作用強(qiáng)弱、快慢、作用時(shí)間長短，與藥物的酸性解離常數(shù)(pKa)、油水分配系數(shù)(lgP)及代謝失活過程有關(guān)。巴比妥酸為強(qiáng)酸(pKa 4.12)，在生理pH條件下，幾乎全部解離，不易透過血腦屏障到達(dá)中樞，因此無活性。具有催眠活性的巴比妥類藥物為pKa 7～8的弱酸，在生理pH條件下，未解離的分子約占50%或更多，易透過血腦屏障到達(dá)中樞，因此有活性。
巴比妥酸5位上的兩個(gè)氫原子被烴基取代，使分子的親脂性增加，碳原子總數(shù)為4時(shí)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用，7～8作用最強(qiáng)。5位取代基為直鏈烷烴或芳烴時(shí)，體內(nèi)不易被氧化代謝，作用時(shí)間長。如為支鏈烷烴或不飽和烴時(shí)，體內(nèi)易被氧化代謝，作用時(shí)間短。硫巴比妥類，例如硫噴妥鈉，脂溶性大，生效快，作用時(shí)間短，為超短時(shí)類。
（二） 巴比妥類藥物的合成方法：
巴比妥類藥物的合成一般用丙二酸二乙酯與相應(yīng)的鹵烴在醇鈉的催化下引入2位取代基，再與脲在醇鈉催化下縮合而得。
（三）苯巴比妥(Phenobarbital)
化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
合成路線：因芳鹵烴不活潑，苯巴比妥的合成是以苯乙酸乙酯為原料，在醇鈉催化下與草酸二乙酯縮合后，加熱脫羰，制得2-苯基丙二酸二乙酯，再進(jìn)行乙基化，最后與脲縮合而得。
性質(zhì)：
1．具弱酸性。
巴比妥類藥物為環(huán)酰脲類，可發(fā)生內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)，形成烯醇式顯弱酸性。苯巴比妥能溶解于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉。此類鈉鹽不穩(wěn)定，易因吸收空氣中的二氧化碳而析出苯巴比妥沉淀。
2．穩(wěn)定性：
苯巴比妥分子中有酰胺結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液在室溫放置時(shí)不穩(wěn)定，易被水解生成苯基丁酰脲失去活性，受熱可進(jìn)一步水解。水解反應(yīng)速度及產(chǎn)物與pH及溫度有關(guān)。注射用苯巴比妥鈉為粉針劑。
3． 顯丙二酰脲類的鑒別反應(yīng)
（1）苯巴比妥與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。此因分子結(jié)構(gòu)中含有-CONHCONHCO-結(jié)構(gòu)，與酮鹽反應(yīng)產(chǎn)生類似雙縮脲的反應(yīng)。
（2）苯巴比妥溶于碳酸鈉試液，與硝酸銀試液反應(yīng)，先生成瞬即溶解的一銀鹽，繼續(xù)與硝酸銀試液反應(yīng)，生成不溶于水的二銀鹽白色沉淀。此反應(yīng)也可用于含量測定。
4．苯巴比妥分子中含有苯環(huán)，溶于甲醛后與硫酸反應(yīng)，界面顯玫瑰紅色
用途：苯巴比妥為鎮(zhèn)靜催眠藥、抗驚厥藥。用于失眠、驚厥和癲癇大發(fā)作。
授課章節(jié)
第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs
第二節(jié) 抗癲癇藥 antiepileptics
授課對象
藥學(xué)本科
授課時(shí)數(shù)
1學(xué)時(shí)
授課時(shí)間
第三學(xué)年下學(xué)期
授課地點(diǎn)
教學(xué)樓多媒體教室
教學(xué)要求
要求掌握：
抗癲癇藥苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用；
要求熟悉：苯妥英鈉的制備
要求了解：抗癲癇藥的發(fā)展現(xiàn)狀，新的作用機(jī)制
重點(diǎn)難點(diǎn)
重 點(diǎn)：抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型，苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用
難 點(diǎn)：卡馬西平的化學(xué)命名
知識(shí)點(diǎn)：癲癇病的特點(diǎn)，為什么癲癇病難治？
教學(xué)方法
講授法為主、討論為輔
教具
板書結(jié)合PPT
教學(xué)提綱
第二節(jié) 抗癲癇藥
癲癇病理（2min）
癲癇的分類：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性、發(fā)作局限性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)
抗癲癇藥的作用（3min）
抗癲癇藥物分類：環(huán)內(nèi)酰脲類、苯駢二氮卓類、其它類。
一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)類（15min）
一苯妥英鈉
1、結(jié)構(gòu)和命名
2、合成
3、理化性質(zhì)
（1）吸濕性和酸性
（2）水解
（3）鑒別反應(yīng)：a.硝酸銀試液；b.吡啶硫酸銅溶液
4、體內(nèi)代謝：主要被肝微粒體酶代謝，具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)，主要代謝產(chǎn)物。
5、作用：治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對小發(fā)作無效。
二、二苯并氮雜卓類
卡馬西平（10min）
1、結(jié)構(gòu)和命名
2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有尿素的結(jié)構(gòu)
3、合成
4、理化性質(zhì)
（1）穩(wěn)定性
（2）鑒別反應(yīng) ：硝酸處理
5、代謝途徑：在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性。
6、作用：口服本品可從胃腸道吸收，故吸收較慢且不規(guī)則；治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作，
7、相關(guān)藥物：Oxcarbozepine
三、脂肪酸類（10min）
丙戊酸鈉 Sodium Valproate
1、作用：本品能抑制GABA的代謝，提高腦內(nèi)GABA的濃度，抑制癇性沖動(dòng)的擴(kuò)散，從而發(fā)揮抗癲癇作用，廣譜抗癲癇藥，口服易吸收，前藥。
2、酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide）：廣譜、作用強(qiáng)，見效快而毒性低的抗癲癇藥。
四、其他類（10min）
普羅加比 Progabide
1、Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
2、載體聯(lián)結(jié)前藥
前藥的作用：二苯亞甲基使藥物更易進(jìn)入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用。
3、作用：本品作用于GABA受體發(fā)揮作用，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果?？诜昭杆?，生物轉(zhuǎn)化過程。
小結(jié)：（2min）
思考題
舉例說明前體藥物的主要應(yīng)用有哪些？
講授內(nèi)容
一、抗癲癇藥分類：
按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，用于臨床的抗癲癇藥有：巴比妥類及其同型物，乙內(nèi)酰脲類及其同型物，苯二氮卓類，二苯并氮雜
卓類，脂肪羧酸類和磺酰胺類。
二、巴比妥類及其同型物
用于臨床的有苯巴比妥、甲芬巴比妥（Mephobarbital）和撲米酮（Primidone，撲癇酮）。
三、乙內(nèi)酰脲類及其同型物
（一） 乙內(nèi)酰脲類
苯妥英鈉(Phenytoin Sodium)
化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽
苯妥英鈉水溶液呈堿性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置時(shí)吸收空氣中的二氧化碳而析出游離的苯妥英，呈現(xiàn)混濁。苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，應(yīng)密閉保存或新鮮配制。苯妥英鈉水溶液與硝酸銀或硝酸汞試液反應(yīng)，均生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色（巴比妥類顯紫色），這些反應(yīng)可用來鑒別苯妥英鈉與巴比妥類藥物。
（二）噁唑烷酮類（Oxazolidinediones）和丁二酰亞胺類（Succinimides）
將乙內(nèi)酰脲化學(xué)結(jié)構(gòu)中的-NH-以其電子等排體-O-或-CH2-取代，分別則得到了噁唑烷酮類和丁二酰亞胺類。噁唑烷酮類中的三甲雙酮（Trimethadione）由于對造血系統(tǒng)毒性較大，效果差，僅作為三線藥物用于癲癇小發(fā)作。丁二酰亞胺類中的苯琥胺（Phensuximide）、甲琥胺（Methsuximide）和乙琥胺（Ethosuximide），其中乙琥胺效果最好，常用于小發(fā)作。
三、苯二氮
類
苯二氮卓類藥物均具有抗驚厥作用，地西泮、硝西泮、勞拉西泮等臨床上用作抗癲癇藥。
四、二苯并氮雜
類
卡馬西平（Carbamazepine, 酰胺咪嗪）
化學(xué)名：5H-二苯并[b,f]氮雜
-5-甲酰胺
卡馬西平在干燥狀態(tài)和室溫下較穩(wěn)定，長時(shí)間光照顏色變橙黃色，應(yīng)避光保存。主要用于用苯妥英等其它藥物難以控制的大發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作或其它全身性或部分性發(fā)作。卡馬西平-10,11-環(huán)氧化物為其活性代謝產(chǎn)物。 奧卡西平（Oxcarbazepine）是卡馬西平的10-酮基衍生物，臨床用途同卡馬西平。
五、其它：
脂肪羧酸類：
丙戊酸（Valproic acid）、丙戊酸鈉（Sodium valproate）和丙戊酰胺（Valpromide）為廣譜抗癲癇藥。加巴噴?。℅abapentin）為1-（甲氨基）環(huán)己烷乙酸，為一與GABA相關(guān)的氨基酸，應(yīng)用于全身強(qiáng)直陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作。氨己烯酸（Vigabatrin）通過不可逆抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶，提高腦內(nèi)GABA濃度而發(fā)揮作用，為治療嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥。鹵加比（Halogabide）也是一種擬γ-氨基丁酸藥，為GABA的前體藥物?；酋０奉悾?舒噻嗪（Sultiame）屬丁烷磺內(nèi)酰胺衍生物，為碳酸酐酶抑制劑，唑尼沙胺（Zonisamide）的作用與苯妥英及卡馬西平相似，且作用時(shí)間長，因具有磺酰胺基，也對碳酸酐酶有抑制作用。
授課章節(jié)
第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs
第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics
授課對象
藥學(xué)本科
授課時(shí)數(shù)
2學(xué)時(shí)
授課時(shí)間
第三學(xué)年下學(xué)期
授課地點(diǎn)
教學(xué)樓多媒體教室
教學(xué)要求
要求掌握：抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型及氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用；
要求熟悉：奮乃靜、氯普噻噸、舒必利的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用；
要求了解：抗精神病藥的發(fā)展
重點(diǎn)難點(diǎn)
重 點(diǎn)：氯丙嗪的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、性質(zhì)及應(yīng)用；氯丙嗪的結(jié)構(gòu)衍化
難 點(diǎn)：氯丙嗪與多巴胺的空間構(gòu)象結(jié)合方式；噻噸類順反異構(gòu)的不同藥效
知識(shí)點(diǎn)：精神病的病因及分類，臨床表現(xiàn)，治療現(xiàn)狀
教學(xué)方法
講授法為主、討論為輔
教具
板書結(jié)合PPT
教學(xué)提綱
第三節(jié) 抗精神病藥
一、概述（3min）
1、精神病簡介：大腦的疾病, 精神病病人數(shù)量大
2、抗精神失常藥分類：抗精神病藥、抗憂郁藥、抗躁狂癥、抗焦慮藥
二、抗精神病藥（3min）
1、又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥。
2、藥物特點(diǎn)：鎮(zhèn)靜作用，藥物的選擇性對抗和治療作用。不產(chǎn)生成癮性。
3、作用機(jī)制：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)。能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，發(fā)揮其抗精神病作用。
4、化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：吩噻嗪類、噻噸類（硫雜蒽類）、丁酰苯類、二苯氮卓類、其它類
（一） 鹽酸氯丙嗪
1、結(jié)構(gòu)和命名：三環(huán)類抗精神病藥物，母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)，不在同一平面。（5min）
2、發(fā)現(xiàn)（5min）
3、合成路線（10min）
4、理化性質(zhì)（10min）
（1）還原性：有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化。嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。用抗氧劑
（2）鑒別反應(yīng)
a,氧化變色。b,與三氯化鐵試液作用。c, 苦味酸鹽結(jié)晶。
5、體內(nèi)代謝：主要在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，代謝產(chǎn)物主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等
6、臨床應(yīng)用：治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。（2min）
7、Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 （5min）
8、結(jié)構(gòu)改造所得到的其他藥物（20min）
（1）奮乃靜
（2）氯普噻噸
結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
作用
結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物
（3）氯氮平（15min）
結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：屬苯二氮卓類抗精神病藥。其三環(huán)母核不在同一平面，使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限
作用：為廣譜抗精神病藥， 本品的錐體外系反應(yīng)輕；
作用靶點(diǎn)：可以增高多巴胺的更新率，
治療毒性
藥物代謝
構(gòu)效關(guān)系
錐體外系副作用較輕的抗精神病藥
（二）氟哌啶醇（10min）
1、結(jié)構(gòu)和命名
2、發(fā)現(xiàn)
3、理化性質(zhì)
（1）穩(wěn)定性 （2）鑒別反應(yīng): 產(chǎn)生氟化氫
4、作用與用途：治療精神分裂癥、躁狂癥
5、前藥--長效制劑
6、構(gòu)效關(guān)系：Haloperidol結(jié)構(gòu)改造得到的藥物
小結(jié)（3min）
思考題
簡述吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系。
簡述氯丙嗪的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性及毒性的關(guān)系。
寫出氟哌啶醇與卡馬西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要性質(zhì)。
吩噻嗪的類似物有哪些結(jié)構(gòu)類型及代表藥物？
講授內(nèi)容
精神病簡介：是在各種生物學(xué)(遺傳因素、軀體因素、理化因素等)、心理學(xué)以及社會(huì)環(huán)境因素的影響下，大腦機(jī)能活動(dòng)發(fā)生紊亂而出現(xiàn)的精神活動(dòng)的失常。在臨床中具體表現(xiàn)癥狀有：生活懶散、脾氣反常、妄想非非、幻聽幻視、打人毀物、坐立不安、多心多疑、自言自語、恐懼心理、敵視意念、強(qiáng)迫動(dòng)作、人格變態(tài)。有的失眠健忘、情緒低落、悲觀失望、焦慮緊張、心煩恐懼以及周身不適等輕型精神障礙。在我國發(fā)病率約占5-8‰，是一種常見病、多發(fā)病。
分類：精神分裂癥、躁狂抑郁癥、偏執(zhí)性精神病、反應(yīng)性精神病、更年期精神病、兒童精神病、輕型有神經(jīng)衰弱、癔癥、焦慮癥、恐怖癥、強(qiáng)迫癥、抑郁性神經(jīng)癥及各種官能癥。
抗精神病藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類型：吩噻嗪類、噻噸類（硫雜蒽類）、丁酰苯類、二苯丁基哌啶類、苯酰胺類等。
（一） 吩噻嗪類
在研究吩噻嗪類抗組織胺藥異丙嗪（Promethazine）的構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)了氯丙嗪（Chlorpromazine）的抗精神病作用。
對吩噻嗪類構(gòu)效關(guān)系的進(jìn)一步研究，發(fā)展了乙酰丙嗪（Acetylpromazine）、三氟丙嗪（Trifupromazine）、奮乃靜（Perphenazine）、氟奮乃靜（Fluphenazine）、三氟拉嗪（Trifluoperazine）、硫乙拉嗪（Thiethylperazine，吐立抗）、哌普嗪（Pipotiazine）、甲硫達(dá)嗪（Thioridazine）等。
1．吩噻嗪類抗精神病藥構(gòu)效關(guān)系：
（1）吩噻嗪環(huán)2位引入吸電子基團(tuán)（R2＝CF3，Cl等），使作用增強(qiáng)。
（2）2位引入吸電子基團(tuán)，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不對稱性，10位側(cè)鏈向含氯原子的苯環(huán)方向傾斜是這類抗精神病藥的重要結(jié)構(gòu)特征。
（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子與側(cè)鏈堿性氨基之間相隔3個(gè)碳原子時(shí),抗精神病作用強(qiáng)，間隔2個(gè)碳原子,例如異丙嗪缺乏抗精神病活性。
（4）側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)（R1），可為脂肪叔氨基，也可為哌啶基或哌嗪基。以哌嗪側(cè)鏈作用最強(qiáng)。
2．鹽酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）
化學(xué)名：2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪鹽酸鹽
性質(zhì)：
（1）氯丙嗪結(jié)構(gòu)中含二甲氨基具堿性，可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。
(2) 氯丙嗪結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。在空氣中或日光下放置，漸變?yōu)榧t棕色，日光及重金屬離子有催化作用。鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化變質(zhì)反應(yīng)，使注射液pH值降低。口服或注射給藥，部分病人在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。
(3) 與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應(yīng)，即顯紅色。
用途：抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等，也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等。
3．奮乃靜(Perphenazine)
化學(xué)名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇
性質(zhì)：分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加稀鹽酸溶解后加熱至80°C,加入過氧化氫溶液，即顯深紅色。如加硫酸溶解，顯櫻桃紅色。
用途：抗精神病藥。作用強(qiáng)于氯丙嗪約6～10倍。
4．鹽酸氟奮乃靜(Fluphenazine Hdrochliride)
化學(xué)名：4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽
性質(zhì)：
（1）分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加硫酸溶解，顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色。
（2）氟奮乃靜作用時(shí)間短，需6～8小時(shí)給藥一次，制成其庚酸酯（庚氟奮乃靜，F(xiàn)luphenazine Enanthate）或癸酸酯（癸氟奮乃靜，F(xiàn)luphenazine Decanoate），為其前體藥物，可2～4周給藥一次，作用時(shí)間延長。
用途：抗精神病藥。作用強(qiáng)于氯丙嗪約21倍。
（二）噻噸類（硫雜蒽類）
將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。例如氯普噻噸（Chlorprothixene,泰爾登）、氨砜噻噸（Thiothixene）和氟哌噻噸（Flupenthixol）、珠氯噻醇（Zuclopinthixol）。由于硫雜蒽衍生物的母核與側(cè)鏈以雙鍵相連，故有幾何異構(gòu)體存在。此類化合物的抗精神病作用的活性一般是順式大于反式。
（三）丁酰苯類
在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物的過程中，發(fā)現(xiàn)丁酰苯類似物具有氯丙嗪樣作用。用于臨床的藥物，例如氟哌啶醇（Haloperidol）、三氟哌多（Trifluperidol）及氟哌利多（Droperidol）、螺哌隆（Spiperone）、替米哌隆（Timiperone）和溴哌利多（Brompeyidol）等。
（四）二苯丁基哌啶類
對丁酰苯類的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長效抗精神病藥。
（五）苯酰胺類
舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者還具有鎮(zhèn)痛作用。
三、抗焦慮藥
苯二氮
類藥物為首選抗焦慮藥，例如地西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、三唑侖等。丁螺環(huán)酮（Buspirone）為較新的抗焦慮藥。
授課章節(jié)
第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs
第四節(jié) 抗抑郁藥 antidepressants
第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 analgesics
授課對象
藥學(xué)本科
授課時(shí)數(shù)
2學(xué)時(shí)
授課時(shí)間
第三學(xué)年下學(xué)期
授課地點(diǎn)
教學(xué)樓多媒體教室
教學(xué)要求
第四節(jié) 抗抑郁藥
要求掌握：奮乃靜的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用。
要求熟悉：抗抑郁藥的分類及代表藥
第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥
要求掌握：嗎啡、哌替啶、美沙酮、可待因的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用。
要求熟悉：1.阿撲嗎啡、丙烯嗎啡、納洛酮、丁丙諾啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)和用途。
2.嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物的構(gòu)效關(guān)系。
要求了解：鎮(zhèn)痛藥的分類和研究進(jìn)展
重點(diǎn)難點(diǎn)
重 點(diǎn)：嗎啡、哌替啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用
難 點(diǎn)：嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物的構(gòu)效關(guān)系
知識(shí)點(diǎn)：鎮(zhèn)痛藥和毒品的關(guān)系
教學(xué)方法
講授法為主、討論為輔
教具
板書結(jié)合PPT
教學(xué)提綱
第四 抗抑郁藥
抑郁癥屬精神失常的一種(2min)
表現(xiàn)
情緒異常低落
常有強(qiáng)烈的自殺傾向
自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀
抑郁癥的機(jī)制(2min)
可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)
去甲腎上腺素（NE）
5-羥色胺（5-HT）
抗抑郁藥分類(5min)
按作用機(jī)制
去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）
單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）
選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）
一、鹽酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride(10min)
結(jié)構(gòu)與化學(xué)名
發(fā)現(xiàn)
1940s 合成的二芐亞胺化合物之一
動(dòng)物試驗(yàn) --作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)
臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對抑郁癥病人有效
以后被用作抗抑郁藥
穩(wěn)定性
本品固體及水溶液穩(wěn)定
加速試驗(yàn)中發(fā)生降解
代謝途徑
在肝臟代謝
生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）
Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障
二、氟西汀 Fluoxetine(5min)
結(jié)構(gòu)與化學(xué)名
立體結(jié)構(gòu)和代謝
含手性碳原子
用外消旋體， S體的活性較強(qiáng)
本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除
在體內(nèi)S體的代謝消除較慢
作用與機(jī)制
選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）
提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒
用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)
與三環(huán)類抗抑郁藥相比
療效相當(dāng)
較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性
同類藥物(1min)
結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)
但作用機(jī)制相似，臨床用途和氟西汀類似
尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究
三、SNRI類抗抑郁藥(5min)
對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物
抑制5-HT和NA的重?cái)z取
文拉法辛(venlafaxine)，P41
小結(jié)：(3min)
第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥
疼痛介紹(2min)
作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映，保護(hù)性警覺機(jī)能。
是許多疾病的常見癥狀
鎮(zhèn)痛藥(3min)
對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物
不影響意識(shí)，不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，不影響觸覺及聽覺等
作用靶點(diǎn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不同型的阿片受體
麻醉性鎮(zhèn)痛藥：麻醉作用及成癮性，列為管制藥物
毒品（嗎啡、可卡因、大麻）
作用分類(2min)
阿片受體激動(dòng)劑；
阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型），
阿片受體拮抗劑
來源分類(3min)
嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）
半合成鎮(zhèn)痛藥
合成鎮(zhèn)痛藥
內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)
一、嗎啡 Morphine(15min)
結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
部分氫化菲核
五個(gè)環(huán)組成的剛性分子
整個(gè)分子呈T型
天然存在的Morphine為左旋體。
C-5、6、9、13、14 五個(gè)手性碳
B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式
來源
罌粟科（papaveraccae）植物罌
阿片中至少含有25種生物堿，而Morphine含量最高，可達(dá)20%左右，是主要鎮(zhèn)痛成分。
理化性質(zhì)
1，酸堿性?? Morphine為兩性物質(zhì)
2，還原性?? 易被氧化
3，脫水及分子重排?? 生成? 阿樸嗎啡
4，鑒別反應(yīng)
吸收與代謝
作用
二、半合成鎮(zhèn)痛藥(15min)
官能團(tuán)的改變
取代基的改變
三、全合成鎮(zhèn)痛藥
1、鹽酸哌替啶 (10min)
結(jié)構(gòu)和命名
合成
理化性質(zhì)
酸堿性
水解性（酯），在酸催化下容易水解。
鑒別反應(yīng)
作用特點(diǎn)
起效快，作用時(shí)間短，
常用于分娩疼痛，對新生兒呼吸抑制作用影響較小。
哌替啶不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有解痙作用，
口服效果較Morphine好，
2、鹽酸美沙酮(10min)
結(jié)構(gòu)和命名
結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：開鏈化合物，旋光性
理化性質(zhì)：
1）穩(wěn)定性
2）鑒別反應(yīng)
無羰基特征反應(yīng)(位阻）
不能生成縮氨脲或腙
生物堿試劑，能生成沉淀，析出游離堿
作用特點(diǎn)：
毒性較大，有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小，
成癮性較小，臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）
四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)(10min)
腦啡肽
內(nèi)啡肽（Endorphins）
五、阿片受體模型(15min)
鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象：
平坦的芳環(huán)。
堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上
有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方
鎮(zhèn)痛藥研究方向
1.尋找專屬性的κ受體激動(dòng)
2. 提高對m受體亞型的選擇性
3. 外周阿片受體研究
4. 阻斷突出后受體
小結(jié)：(5min)
思考題
1、嗎啡的結(jié)構(gòu)中有五個(gè)環(huán)、三個(gè)氧原子、一個(gè)氮原子。試描述其立體構(gòu)型。并就官能團(tuán)討論其具有的性質(zhì)。
2、對嗎啡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了哪些修飾，研制了可待因、阿撲嗎啡、納洛酮？
3、試述嗎啡和合成鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)的共有特點(diǎn)。
4、比較嗎啡和可待因的呈色反應(yīng)。哪些是相同的？哪些是不同的？怎樣從可待因中檢查殘存的微量嗎啡？
5、抄寫哌替啶的化學(xué)名，再按化學(xué)名畫出其結(jié)構(gòu)式。
6、抗抑郁藥主要分為那幾類？各舉出一例藥物。
講授內(nèi)容
第四章 抗抑郁藥
（一）抗抑郁藥分類：
按作用機(jī)理可分為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。
1．去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（也常被稱為三環(huán)類抗抑郁藥）
（1）二苯并氮雜
類抗抑郁藥：
丙米嗪（Imipramine），地昔帕明（Desipramine）為丙米嗪在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物以及氯米帕明（Chlomipramine）、曲米帕明（Trimipramine）等。
（2）二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥：例如阿米替林（Amitriptyline）和去甲替林（Nortriptyline）、多塞平（Doxepin，多慮平）等。
受硫雜蒽類發(fā)現(xiàn)過程的啟發(fā)，將上述二苯并氮雜
類母核中的氮原子以碳原子取代，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥。
鹽酸阿米替林(Amitriptyline Hydrochloride)
化學(xué)名：3-[10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-亞基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽
性質(zhì)：具雙苯并稠環(huán)共軛體系并且側(cè)鏈含有脂肪第三胺結(jié)構(gòu)。對日光較敏感，易被氧化，故需避光保存。
用途：抗抑郁藥。療效優(yōu)于丙米嗪。
2．5-羥色胺重?cái)z取抑制劑
氟西?。‵luoxetine）及其代謝產(chǎn)物去甲氟西?。―emethyl fluoxetine）、氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都強(qiáng)烈抑制5-羥色胺的再吸收，而對中樞的去甲腎上腺素和多巴胺的攝取無影響，為較強(qiáng)的抗抑郁藥。此類藥物選擇性強(qiáng)，副作用明顯小于三環(huán)類藥物。
3．單胺氧化酶抑制劑
在治療肺結(jié)核的過程中，發(fā)現(xiàn)異煙肼（Isoniazid）有提高情緒的作用，這是由于其強(qiáng)烈抑制單胺氧化酶所致，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了單胺氧化酶抑制劑抗抑郁藥。例如苯乙肼（Phenelzine）、異卡波肼（Isocarboxazid）、反苯環(huán)丙胺（Tranylcypromine）。這類藥物副作用較多，毒性較大，使其應(yīng)用受到限制。
第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥
疼痛是許多疾病的主要臨床癥狀，當(dāng)機(jī)體受到損害時(shí)，疼痛是一種信號(hào)，是一種保護(hù)性警覺機(jī)能，除反映在人們意識(shí)上的痛苦外，疼痛本身還經(jīng)常導(dǎo)致生理功能的紊亂，嚴(yán)重時(shí)可引起血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克而危及生命。
鎮(zhèn)痛藥（analgesics）是一類在治療劑量下，選擇性地抑制痛覺中樞，改變病人對痛的感受，使疼痛減輕或消除的藥物。它不影響痛覺以外的感覺（如觸覺、聽覺、視覺等等），并能使患者保持意識(shí)清醒。
本章所述的鎮(zhèn)痛藥是作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體上（第三腦室及導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)），作用強(qiáng)，對銳痛、鈍痛均有效，由于有麻醉副作用，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotic analgesics）。有別于后面所述的通過影響前列腺素的生物合成而起鎮(zhèn)痛作用的解熱性鎮(zhèn)痛藥（antipyretic analgesics）。
一、結(jié)構(gòu)類型
(一)嗎啡類生物堿
阿片(opium)，為罌粟未成熟果實(shí)的乳汁的干燥物，是最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛止咳藥。阿片中至少含有25種以上的生物堿（如罌粟堿、可待因、蒂巴因等），其中嗎啡(morphine，4-1) 的含量占10%~20%。1805年，F(xiàn).W.A Serturner從阿片中提取分離得到嗎啡純品。經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的長期研究，直到1927年Gulland闡明了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)；1952年Gates全合成嗎啡成功，并得以證實(shí)其結(jié)構(gòu)，但全合成成本太高，所以仍從植物中提取獲得。嗎啡是一個(gè)歷史悠久的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，但藥理作用過于廣泛，作用專一性不強(qiáng)，并有成癮性和嚴(yán)重的呼吸抑制等缺點(diǎn)。
(二)嗎啡半合成衍生物
自闡明嗎啡結(jié)構(gòu)后，從1929年以來進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，首先做了一些結(jié)構(gòu)修飾（structural modification）工作，通過對功能團(tuán)的改變發(fā)現(xiàn)作用好，副作用小的半合成衍生物。
1．嗎啡3位酚羥基被醚化、?；?，則鎮(zhèn)痛活性下降，成癮性亦下降。如可待因(codeine，4-2)是嗎啡的3位甲基醚。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7；成癮性下降，臨床以鎮(zhèn)咳為主。
2．嗎啡6位醇羥基被酰化，其鎮(zhèn)痛活性不降低，甚至更高，但成癮性亦增加，如6-乙酰嗎啡(4-3)。這是因?yàn)檫@些衍生物與嗎啡相比分子極性降低，脂溶性增加，更易透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。當(dāng)3，6位2個(gè)羥基均被乙?；吹煤Ｂ逡?heroin，4-4)。6-乙酰嗎啡和海洛因雖然鎮(zhèn)痛活性很高，但毒性、成癮性亦更大，早已被列入臨床禁用的毒品范圍。
3．嗎啡17位氮上去甲基，鎮(zhèn)痛活性及成癮性均降低，這是由于分子極性增加，不易透過血腦屏障所致。氮上甲基若變?yōu)橐一?、烯丙基或環(huán)丙基后皆為拮抗性占優(yōu)勢的藥物。尤其是氮上甲基改換為烯丙基，即為烯丙嗎啡 (那洛啡，nalorphine，4-5)，鎮(zhèn)痛作用較弱，但具有較強(qiáng)的拮抗嗎啡的中樞抑制作用，幾無成癮性。由于有嚴(yán)重的眩暈、幻覺、焦慮等副作用，臨床只作為嗎啡中毒解救劑，不作鎮(zhèn)痛藥使用。雖然不是一個(gè)理想的鎮(zhèn)痛藥，但烯丙嗎啡的發(fā)現(xiàn)意義重大，是第一個(gè)成癮性與鎮(zhèn)痛作用分離的藥物，給人們一個(gè)在嗎啡受體混合型激動(dòng)拮抗劑中尋找不成癮的鎮(zhèn)痛藥的新啟示和新思維。
4．嗎啡6位醇羥基改換為羰基，14位加上羥基，7,8位雙鍵飽和，17位氮上甲基改換為烯丙基，即為納洛酮(naloxone，4-6)，為嗎啡受體專一性拮抗劑(specific antagonist)，也叫完全拮抗劑，幾乎拮抗了嗎啡的所有的生理作用（除鎮(zhèn)咳外），拮抗作用為烯丙嗎啡的10-20倍；是研究阿片受體功能的重要的工具藥物，也是嗎啡中毒解救劑。
5．近年來，發(fā)現(xiàn)了許多高效的鎮(zhèn)痛藥物，均以阿片中天然存在的生物堿蒂巴因（thebaine）為原料經(jīng)半合成而來，其中埃托啡（etorphine，4-7）最為突出。為更具剛性結(jié)構(gòu)的六環(huán)化合物。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1000至10000倍。在人體實(shí)驗(yàn)中為嗎啡的200倍。埃托啡對阿片受體具有高度親和力，因而是研究嗎啡受體功能的重要工具藥物。將埃托啡的橋乙烯基還原得雙氫埃托啡(dihydroetophine，4-8)，其鎮(zhèn)痛作用比埃托啡更強(qiáng)，但仍具有成癮性。將雙氫埃托啡結(jié)構(gòu)中氮上甲基以烯丙基或環(huán)丙基取代時(shí)，可得到強(qiáng)效、成癮性下降的鎮(zhèn)痛藥物。丁丙諾啡(叔丁啡，buprenorphine，4-9)，是長效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，在人體實(shí)驗(yàn)中效力為嗎啡的30倍，作用時(shí)間為嗎啡的2倍，成癮性等副作用不明顯，用于緩解晚期癌癥痛或術(shù)后疼痛。
(三)全合成鎮(zhèn)痛藥
嗎啡半合成衍生物保留了嗎啡的基本母環(huán)，但結(jié)構(gòu)復(fù)雜，全合成困難，天然原料的來源受限制，同時(shí)普遍沒有解決嗎啡毒性大，易成癮等問題。故著手簡化嗎啡結(jié)構(gòu)，尋找結(jié)構(gòu)簡單、不成癮的全合成代用品，發(fā)現(xiàn)了幾大類合成鎮(zhèn)痛藥。
1．哌啶類
1939年在尋找類似阿托品(atropine，4-10)的解痙藥的過程中，發(fā)現(xiàn)了哌替啶(pethidine，4-11)，不但有解痙作用，而且有鎮(zhèn)痛作用，結(jié)構(gòu)也較嗎啡簡單，這一發(fā)現(xiàn)對嗎啡合成代用品的研究起了很大的促進(jìn)作用。哌替啶的鎮(zhèn)痛作用1/5于嗎啡，有成癮性，可維持2~4小時(shí)，多用于內(nèi)臟劇烈絞痛，創(chuàng)口痛及麻醉輔助給藥。將其與嗎啡(4-12)結(jié)構(gòu)比較，發(fā)現(xiàn)它們結(jié)構(gòu)之間有相近之處。
1947年以非經(jīng)典的生物電子等排體－OCO－代替哌替啶結(jié)構(gòu)中的－COO－，再在哌啶環(huán)的3-位引入甲基，得到了安那度爾(prodine)。α-安那度爾(4-13)的作用2倍于嗎啡，β-安那度爾(4-14)的作用12倍于嗎啡。
1960年合成了芬他尼(芬太尼，fentanyl，4-15)，為臨床應(yīng)用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，效力150倍于嗎啡，亦有成癮性，作用強(qiáng)而快，但持續(xù)時(shí)間短，常與強(qiáng)效安定劑氟哌利多（droperidol）合用，作為“安定鎮(zhèn)痛麻醉劑”，用于外科手術(shù)，國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用。1974年合成了舒芬他尼(噻芬太尼，sufentanil，4-16），鎮(zhèn)痛作用800倍于嗎啡，對心血管系統(tǒng)的影響輕微，全麻效果較芬太尼更好。
2．氨基酮類
只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)與堿性氮原子，將其余的四環(huán)均斷開，形成一類具有鎮(zhèn)痛活性的開鏈化合物。如：美沙酮(methadone，4-17)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的2~3倍、哌替啶的5~10倍，可以口服，作用時(shí)間長，但有成癮性。美沙酮雖為開鏈化合物，但其結(jié)構(gòu)可形成環(huán)狀，仍與嗎啡結(jié)構(gòu)之間有相近之處。達(dá)爾豐(darvon, 4-18)是其類似物，副作用與成癮性較小，臨床用其右旋體。消旋嗎酰胺(racemoramide, 4-19)及其右旋體有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，右旋嗎酰胺鎮(zhèn)痛作用10~40倍于嗎啡，4~14倍于美沙酮，20~200倍于哌替啶，成癮性和副作用均較小，口服與注射幾乎有相同效用。
3．嗎啡烴類
嗎啡分子的呋喃環(huán)去除即為嗎啡烴(morphinane，4-20)母核，此類藥物中左嗎喃（那洛啡爾,levorphanol，4-21）已用于臨床，鎮(zhèn)痛作用約４倍于嗎啡，副作用也增加。與嗎啡相比，具有可以口服及作用時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，已用于臨床。
近年來在此類中發(fā)現(xiàn)布托啡諾（丁啡喃，butorphanol，4-22）是很有希望的不成癮性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用10倍于嗎啡。對嗎啡的拮抗作用與噴他佐新相似。本品對減輕中度至重度疼痛作用安全而有效，依賴性和濫用傾向較低，為第二代混合型激動(dòng)拮抗劑。
4．苯嗎喃類
烯丙嗎啡是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的具有鎮(zhèn)痛性而沒有成癮性的藥物，可以拮抗嗎啡的幾乎所有的生理作用，但保留有較弱的鎮(zhèn)痛作用，從這一發(fā)現(xiàn)受到啟示，在具有拮抗嗎啡作用的鎮(zhèn)痛藥中可能找到鎮(zhèn)痛與成癮分離的藥物，1955年以后合成了一系列苯嗎喃(benzomorphan, 4-23)類衍生物。其中噴他佐新(鎮(zhèn)痛新，pentazocine，4-24)幾乎無成癮性，成為第一個(gè)非麻醉性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3。若氮上取代基團(tuán)改換為對氟苯丁酮基即為賽克洛新(氟鎮(zhèn)痛新，cyclocine，4-25)為近年來報(bào)導(dǎo)的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用為噴他佐新的數(shù)倍，幾無成癮性，并有安定、肌松作用。
5．其他類
地佐辛(dezocine，4-26)是一新的阿片受體部分激動(dòng)劑，可能部分激動(dòng)m、d受體。與其它阿片鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)不同。其結(jié)構(gòu)中的堿性中心為伯胺基團(tuán)，而非叔胺基團(tuán)。作用強(qiáng)度與嗎啡相似，用于中度及重度疼痛的鎮(zhèn)痛。
多匹可明(doxpicomine，4-27)是一新的部分激動(dòng)鎮(zhèn)痛藥，作用相當(dāng)于哌替啶，其全部作用均可為納洛酮完全拮抗。在人體肌注給藥，半衰期為1.5小時(shí)左右，55%以葡糖苷酸的形式從尿中排出體外。本品主要用于手術(shù)后的鎮(zhèn)痛，與哌替啶相比，安全范圍大，副作用小。
曲馬朵(tramadol，4-28)為另一強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。起效迅速，作用持續(xù)數(shù)小時(shí)。在治療劑量時(shí)不抑制呼吸，也不影響心血管系統(tǒng)。鎮(zhèn)痛作用起因于藥物與特異性受體的反應(yīng)。長期應(yīng)用時(shí)可產(chǎn)生依賴性，因此療程和用量不應(yīng)超過治療所需。
奈福泮(平痛新，nefopam，4-29)為非成癮性鎮(zhèn)痛藥，明顯不同于麻醉性鎮(zhèn)痛藥，不被阿片受體拮抗劑納洛酮對抗，與嗎啡之間不產(chǎn)生交叉耐受性，不拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，未見抑制呼吸和循環(huán)系統(tǒng)作用。適用于各種手術(shù)后疼痛、牙痛、癌癥疼痛及燒傷等，亦用于急性胃炎等內(nèi)臟平滑肌絞痛。也可用于局部麻醉、針麻及神經(jīng)阻滯椎管內(nèi)麻醉等。
布桂嗪(強(qiáng)痛定，bucinperazine，4-30)，鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3?？诜?0~30min或皮下注射后10min起效，持續(xù)3~6h。適用于中度創(chuàng)傷、癌性疼痛和神經(jīng)性疼痛，如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛以及關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等的止痛。有成癮性，曾發(fā)生過相當(dāng)嚴(yán)重的區(qū)域性藥物濫用，故應(yīng)嚴(yán)格管理使用。
二、典型藥物
嗎啡(morphine)
嗎啡為一含有部分氫化菲核的五環(huán)剛性分子。其中C5、C6、C9、C13、C14為手性碳原子，理論上應(yīng)有32個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，而實(shí)際上只有16個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，因C9和C13由乙胺鏈所連接而減少。天然存在的嗎啡為左旋體，C5、C6、C14上的氫均與乙胺鏈呈順式排列。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與分子的構(gòu)型有密切關(guān)系，當(dāng)構(gòu)型改變時(shí)將會(huì)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用的降低或消失。
嗎啡為無色細(xì)針狀結(jié)晶，見光色變深，130℃失去結(jié)晶水，熔點(diǎn)254~256℃(分解)。難溶于水，較難溶于苯、醚、氯仿等有機(jī)溶劑，較易溶于沸乙醇、熱戊醇、氯仿－乙醇的混合溶劑中。
嗎啡為兩性物質(zhì)，17位叔氮原子呈堿性，Kb=7.5×10-7，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等，臨床上常用鹽酸鹽。鹽酸嗎啡為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，能溶于水(1:17.5)，極易溶于沸水(1:0.5)，略溶于乙醇(1:52)，不溶于氯仿或乙醚。嗎啡的3位酚羥基顯弱酸性，Ka=1.4×10-10，可與氫氧化鈉及氫氧化鈣溶液成鹽溶解，但不與氫氧化銨成鹽溶解。
由于嗎啡及其鹽類的結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化。嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色，生成毒性較大的雙嗎啡(Ⅰ)或稱偽嗎啡、N-氧化嗎啡(Ⅱ)和微量甲胺等。為自動(dòng)氧化反應(yīng)，通過游離基進(jìn)行，可被空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子所促進(jìn)。溶液的pH值將影響它的穩(wěn)定性，pH 4時(shí)最穩(wěn)定。在中性或堿性條件下氧化速度加快。因此配制嗎啡注射液時(shí)，用酸調(diào)pH3~5左右，使用中性玻璃并充氮?dú)猓＜尤虢箒喠蛩徕c，亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na等作穩(wěn)定劑。
(Ⅰ)
(Ⅱ)
鐵氰化鉀亦可使嗎啡氧化為雙嗎啡，本身還原為亞鐵氰化鉀；再與三氯化鐵作用，則生成亞鐵氰化鐵而顯藍(lán)色?？纱驘o此反應(yīng)。
嗎啡有許多顏色反應(yīng)：遇中性三氯化鐵試液呈藍(lán)色；遇甲醛硫酸試液呈藍(lán)紫色；遇鉬酸銨硫酸溶液顯紫色，繼變藍(lán)色，最后變?yōu)樽厣１酒啡苡谙×蛩?，加入碘酸鉀溶液，由于嗎啡的還原性，析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾至黑色。可待因無此反應(yīng)，可供區(qū)別。
嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)脫水及分子重排，生成阿撲嗎啡(apomorphine,Ⅲ)，阿撲嗎啡對嘔吐中樞有顯著興奮作用，臨床上用作催吐劑。阿撲嗎啡可被稀硝酸氧化為鄰醌呈紅色，也可被碘溶液氧化，在水及醚存在時(shí)，水層為棕色，醚層為紅色。利用這個(gè)反應(yīng)可檢查嗎啡中有無阿撲嗎啡的存在。
嗎啡與亞硝酸反應(yīng)，可能生成喹尼特洛(quinitrol,Ⅳ)和2-硝基嗎啡(Ⅴ)的混各物，加氨水顯黃棕色。本反應(yīng)可檢查出可待因中混入的微量嗎啡。
(Ⅳ)
(Ⅴ)
嗎啡作用于阿片受體，具有優(yōu)良的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、催眠等功效，臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥?？诜灰诪槲改c道吸收，皮下和肌肉注射，吸收迅速。60~70%的嗎啡在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，1%脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱?，去甲基嗎啡活性低、毒性大?0%為游離型主要經(jīng)腎臟排出。
鹽酸哌替啶(pethidine hydrochloride)
化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁(dolantin)。
環(huán)氧乙烷與甲胺進(jìn)行加成，得雙(b-羥乙基)甲胺(Ⅰ)；經(jīng)氯化亞砜氯化，生成雙(b-氯乙基)甲胺鹽酸鹽(Ⅱ)；再與芐氰縮合，制成1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶(Ⅲ)；經(jīng)硫酸水解，制得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸(Ⅳ)；與乙醇酯化后，生成哌替啶(Ⅴ)；再與鹽酸成鹽，即得本品。
本品為白色細(xì)小的結(jié)晶性粉末；無臭。熔點(diǎn)186~189℃。常溫下在空氣中穩(wěn)定，但容易吸潮。極易溶于水，溶于乙醇、丙酮及醋酸乙酯等，略溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。水溶液對石蕊試紙呈酸性反應(yīng)。水溶液的pH為4~5。在pH 4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸，不致破壞。
本品與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿，為油狀物；干燥后成黃色或淡黃色固體，熔點(diǎn)30~31℃。本品具有酯的特性，在酸催化下容易水解。乙醇溶液與苦味酸溶液反應(yīng)，生成黃色苦味酸鹽，熔點(diǎn)188~191℃。本品與硫酸甲醛試液反應(yīng)，顯橙紅色(與嗎啡相區(qū)別)。游離堿具有揮發(fā)性，可用水蒸汽蒸餾法將其與水解產(chǎn)物或其它雜質(zhì)分離，再用非水滴定法測定含量。
本品口服由于 首過效應(yīng)代謝，生物利用度約50%，因此常以注射給藥，經(jīng)肝代謝，主要代謝為哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸水解物，并與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎臟排泄，其中去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性僅為哌替啶的一半，而驚厥作用則大2倍，這是中毒可能出現(xiàn)的原因。
本品作為鎮(zhèn)痛藥用于各種劇烈疼痛。
鹽酸美沙酮(methadone hydrochloride)
化學(xué)名為(±)-6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽，又名鹽酸美散痛。
分子中含有一個(gè)手性碳原子，具有旋光性，左旋體比右旋體的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)20倍。臨床上常用其外消旋體。
美沙酮是開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親和力，因而形成類似環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與嗎啡的哌啶環(huán)有相似構(gòu)象。鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)，口服有效，持續(xù)時(shí)間長，但有成癮性，有效劑量與中毒劑量相近，安全性小。
本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。熔點(diǎn)232~235℃（游離堿的熔點(diǎn)為76℃）。極易溶解于水，易溶于醇和氯仿，不溶于醚和甘油。本品水溶液在20℃時(shí)pKa為8.25。1%水溶液pH為4.5~6.5。
本品羰基位阻較大，因而化學(xué)反應(yīng)活性顯著降低，不能生成縮氨脲或腙，也不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原。本品水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀。
本品水溶液經(jīng)光照射，部分分解，溶液變成棕色，pH值發(fā)生改變，旋光率降低。
本品在體內(nèi)主要代謝途徑是N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化、還原反應(yīng)等。
本品適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用，臨床上還用于海洛因成癮的戒除治療(脫癮療法)。
噴他佐新(pentazocine)
化學(xué)名為(±)-1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇，又名鎮(zhèn)痛新。
本品為白色或微褐色粉末；無臭，味微苦。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿，略溶于乙醚，微溶于苯和醋酸乙酯。熔點(diǎn)150~155℃。結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳，具有旋光性，臨床上用其消旋體。環(huán)上6,11位甲基呈順式構(gòu)型，相當(dāng)于嗎啡C環(huán)的殘基。
由于結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，其稀硫酸溶液遇三氯化鐵呈黃色。其鹽酸溶液(1mol/L)與高錳酸鉀溶液反應(yīng)，紫色立即褪去。
本品的鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的三分之一，為哌替啶的三倍。優(yōu)點(diǎn)是副作用小，成癮性小。本品口服后自胃腸道吸收，由于肝臟首過代謝，口服生物利用度低。經(jīng)肝臟代謝失活，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出。
三、嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系
(一)共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
嗎啡、嗎啡半合成衍生物和全合成代用品均為結(jié)構(gòu)特異性藥物，具有以下共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。
1．一個(gè)坦平的芳香環(huán)，以范德華力與受體中的平坦部位相結(jié)合。
2．一個(gè)堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，與受體表面的陰離子以靜電引力相結(jié)合。
3．苯環(huán)以直立鍵與哌啶環(huán)相連，使得堿性中心與坦平的結(jié)構(gòu)處在同一平面上，而乙胺鏈部分在立體構(gòu)型中突出于平面之前方，以便與受體中疏水腔以疏水作用鑲嵌結(jié)合。如圖所示：
圖4-1 嗎啡與受體三點(diǎn)結(jié)合的示意圖
嗎啡異構(gòu)體的苯環(huán)不是直立于哌啶環(huán)上，與受體結(jié)合不好，鎮(zhèn)痛作用遠(yuǎn)不如嗎啡。
嗎啡的受體學(xué)說在早期提出的即為上述的三點(diǎn)論，這一學(xué)說成功地應(yīng)用若干年后，發(fā)現(xiàn)不能解釋很多事實(shí)，如埃托啡與嗎啡結(jié)構(gòu)形象相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比嗎啡高至數(shù)百倍，于是又提出了四點(diǎn)論、五點(diǎn)論，認(rèn)為埃托啡與嗎啡受體呈多于三點(diǎn)結(jié)合；在用鎖鑰學(xué)說解釋剛性分子的作用之后，又用拉鏈學(xué)說解釋柔性分子的作用，無論是哪種學(xué)說仍解釋不了激動(dòng)和拮抗的現(xiàn)象，于是又提出了受體的二種構(gòu)象，即：激動(dòng)構(gòu)象和拮抗構(gòu)象，而藥物的藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢構(gòu)象，又提出了受體對藥物有種誘導(dǎo)變構(gòu)的作用。
(二)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)（Endogenonsopioids）
隨著分子藥理學(xué)的發(fā)展，鎮(zhèn)痛藥的受體學(xué)說也找到了物質(zhì)基礎(chǔ)。1973年瑞典和美國都宣布在動(dòng)物腦內(nèi)找到了嗎啡受體。1975年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)找到了2種內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，稱為腦啡肽（Enkephalin）。亮氨酸腦啡肽的結(jié)構(gòu)為：酪氨酸－甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸－亮氨酸，甲硫氨酸腦啡肽的結(jié)構(gòu)為：酪氨酸-甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸。后者作用強(qiáng)度5倍于嗎啡。腦啡肽被認(rèn)為是與針刺麻醉有關(guān)的鎮(zhèn)痛物質(zhì)，易水解失效，外源性腦啡肽不能透過血腦屏障，尚無臨床實(shí)用價(jià)值。
后發(fā)現(xiàn)多種內(nèi)源性肽類鎮(zhèn)痛物質(zhì)，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽（Endorphine），α-內(nèi)啡肽為16肽，β-內(nèi)啡肽為31肽，γ-內(nèi)啡肽為17肽。腦啡肽和內(nèi)啡肽的發(fā)現(xiàn)對了解腦的功能和鎮(zhèn)痛神經(jīng)系統(tǒng)有重大意義，而且為尋找既有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用又無成癮性的新型鎮(zhèn)痛藥提供了新的方向，即從腦啡肽和內(nèi)啡肽的代謝酶上著手。
.授課章節(jié)
第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs
第六節(jié) 中樞興奮藥Central Stimulants
授課對象
藥學(xué)本科
授課時(shí)數(shù)
1學(xué)時(shí)
授課時(shí)間
第三學(xué)年下學(xué)期
授課地點(diǎn)
教學(xué)樓多媒體教室
教學(xué)要求
要求掌握：黃嘌呤類、酰胺類代表藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及應(yīng)用；
要求熟悉：中樞興奮藥的分類
要求了解：中樞興奮藥及利尿藥的發(fā)展
重點(diǎn)難點(diǎn)
重 點(diǎn)：咖啡因的結(jié)構(gòu)，性質(zhì)，臨床應(yīng)用；
難 點(diǎn)：不同中樞興奮藥的作用部位不同，臨床應(yīng)用的區(qū)別
知識(shí)點(diǎn)：中樞興奮藥的臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)
教學(xué)方法
講授法為主、討論為輔
教具
板書結(jié)合PPT
教學(xué)提綱
提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物(2min)
作用部位：大腦、延腦和脊髓
有一定程度的選擇性
使用時(shí)應(yīng)注意(3min)
用量過大時(shí),強(qiáng)烈的興奮導(dǎo)致驚厥
過度抑制,危及生命
必須細(xì)心觀察病人用藥后的反應(yīng)，注意控制用量
分類：依作用部位分類(3min)
1，興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)
2，興奮延髓呼吸中樞
3，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物
按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類(2min)
生物堿類：咖啡因
酰胺類衍生物：吡拉西坦
苯乙胺類
其它類
主要學(xué)習(xí)內(nèi)容
1，咖啡因
2，吡拉西坦
一、咖啡因? Caffeine(20min)
存在于咖啡豆及茶葉中
早年從植物中提取
現(xiàn)多采用全合成方法制備
理化性質(zhì)
1）堿性
極弱，pKa(HB+) 0.6
與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸、氫溴酸
Caffeine可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度
安鈉咖注射液
苯甲酸鈉咖啡因
由于分子間形成氫鍵，水溶度增大
可制成注射劑
2）水解性
水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)）
對堿不穩(wěn)定
與堿共熱,（開環(huán)、脫羧）生成咖啡亭
石灰水無影響（用于生產(chǎn)）?
3）鑒別反應(yīng)
碘試液反應(yīng)，紅棕色沉淀
紫脲酸銨反應(yīng)
黃嘌呤類生物堿（氧化后縮合）
作用
抑制磷酸二酯酶的活性，減少cAMP的分解
加強(qiáng)大腦皮層的興奮過程
同類藥物
天然存在的黃嘌呤類衍生物
環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同
藥理作用比較
中樞興奮作用
Caffeine > 茶堿 > 柯柯豆堿
松弛平滑肌及利尿作用
茶堿 > 柯柯豆堿 > Caffeine
用途
Caffeine：中樞興奮藥
茶堿：平滑肌松弛藥，利尿及強(qiáng)心藥
柯柯豆堿：現(xiàn)已少用
二、吡拉西坦 Piracetam (20min)
結(jié)構(gòu)和命名
2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺
2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide
作用
γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥，直接作用于大腦皮質(zhì)
有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，可改善輕度及中度老年癡呆者的認(rèn)知能力，但對重度癡呆者無效
可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童
作用靶點(diǎn)
通過對谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)
能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞
作用特點(diǎn)
對中樞作用的選擇性強(qiáng)
限于腦功能（記憶、意識(shí)等）的改善
精神興奮的作用弱
無精神藥物的副作用，無成癮性
小結(jié)：(2min)
思考題
1、安鈉咖注射液的制備原理是什么？有何啟示？
2、還有哪些增加藥物水溶性的方法？
講授內(nèi)容
中樞興奮藥(central nervous system stimulants)是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)功能的藥物。通過選擇性地興奮延腦的呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，使呼吸加快，血管收縮，血壓升高，主要用于傷、病嚴(yán)重和藥物中毒（如巴比妥類藥物中毒）時(shí)出現(xiàn)的呼吸、循環(huán)衰竭的急救。又稱蘇醒藥（analeptic）。用量過大可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛強(qiáng)烈地興奮，引起驚厥，由于能量衰竭，轉(zhuǎn)入抑制，這種抑制稱超限抑制，不能再被中樞興奮藥所消除，可因衰竭而危及生命。所以須控制用量，慎用，用藥后要注意病人的反應(yīng)。
一、結(jié)構(gòu)類型
中樞興奮藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為黃嘌呤類生物堿、酰胺類和其他類。
（一）黃嘌呤類生物堿
黃嘌呤類生物堿天然存在于多種飲料植物如茶樹、咖啡樹和柯柯樹，如咖啡因(caffeine)、柯柯豆堿(theobromine)和茶堿(theophylline)，均為黃嘌呤(xanthine，)的甲基取代物，只是在取代位置和取代甲基的數(shù)目上稍有不同。
茶葉中含有1%~5%的咖啡因和少量茶堿和柯柯豆堿；咖啡豆中含有咖啡因；柯柯豆中含有較多的柯柯豆堿及少量的茶堿，均可人工合成生產(chǎn)。
咖啡因、茶堿和柯柯豆堿具有相似的藥理作用，其中樞興奮作用：咖啡因>茶堿>柯柯豆堿；興奮心臟、松馳平滑肌及利尿作用：茶堿>咖啡因>柯柯豆堿。臨床上咖啡因主要作為中樞興奮藥，提高大腦皮層的神經(jīng)活動(dòng)，用于嚴(yán)重的傳染病和中樞抑制劑中毒的昏迷及中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭和神經(jīng)抑制；茶堿主要作為平滑肌松馳藥、利尿及強(qiáng)心藥，由于高效利尿劑的出現(xiàn)，現(xiàn)已少用為利尿藥，而作為平喘藥仍用于臨床；柯柯豆堿現(xiàn)已不作藥用。
黃嘌呤類生物堿口服吸收效果好，吸收后可分布于全身，其分布與組織中的水含量有關(guān)，含水量多的組織分布的較多?？Х纫颉⒖驴露箟A和茶堿與核酸的組成成分及代謝產(chǎn)物如黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸的結(jié)構(gòu)相似，因此毒、副作用較低，其中柯柯豆堿的毒性最低?？Х纫虻闹滤懒浚瑢θ梭w約為10克?？Х纫?yàn)橐活惥袼幬铮渲苽?、流通和使用均須?yán)格遵守國家相關(guān)法規(guī)。
對黃嘌呤類生物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得了許多新的藥物，7-(2，3-二羥丙基)茶堿的作用與氨茶堿相似，毒性小，副作用低，主要用于支氣管哮喘，又稱喘定(dyphylline)，能作成穩(wěn)定的中性注射液?？辄S堿(cafedrine)，茶堿的7-位與麻黃堿相接經(jīng)臨床試驗(yàn)，證明其中樞興奮作用強(qiáng)于咖啡因和麻黃堿，且副作用小。巴米茶堿(bamifylline)具有中樞興奮及舒張支氣管的作用。己酮柯柯豆堿(pentoxifylline)可改善微循環(huán)，軟化紅細(xì)胞，抑制磷酸二酯酶，抗血小板凝集，激活腦代謝。臨床用于治療血管性癡呆，抗血栓，降低血粘度。丙戊茶堿(propentofylline)對周圍血管有擴(kuò)張作用，可促進(jìn)葡萄糖的利用，增加腦內(nèi)氧分壓，賦活神經(jīng)，改善記憶，用于治療癡呆。登布茶堿(denbufylline)可擴(kuò)張周圍血管，增加腦內(nèi)氧分壓，用于治療腦梗塞后遺癥。
（二）酰胺類
可分為芳酰胺類及脂酰胺類。尼可剎米(nikethamide)，又名可拉明(coramine)，為菸酸的結(jié)構(gòu)類似物，是最早發(fā)現(xiàn)的芳酰胺類中樞興奮藥。
在對本類藥物廣泛的研究過程中，通過改變2-吡咯烷酮的1，4，5位取代基團(tuán)發(fā)現(xiàn)了一些能改善腦功能的藥物，并用于臨床或進(jìn)行臨床研究。吡拉西坦(吡乙酰胺，腦復(fù)康，piracetam)，可用于治療腦外傷，一氧化碳及中樞抑制藥中毒，老年癡呆，兒童智能低下等。1987年奧拉西坦(腦復(fù)智，oxiracetam)在意大利上市，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，毒性小。同類藥還有茴拉西擔(dān)(aniracetam)，普拉西坦(pramixacetam)，乙拉西坦(etiracetam)，羅拉西坦(rolziracetam)等。
美解眠(貝美格，bemegride)于1901年的合成，而至1954年發(fā)現(xiàn)其具有抗巴比妥類的作用，4-位取代基的變化可對中樞興奮作用有較大的影響。與巴比妥類相似，增大取代基的碳原子數(shù)目可使藥理作用向相反的方向變化。多沙普倫(嗎啉吡咯酮，doxapram)為美解眠的縮環(huán)衍生物。是一種新型中樞興奮劑。對呼吸中樞有特異性的興奮作用，而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用較小，故安全范圍比一般中樞興奮藥大。驚厥劑量為中樞興奮劑量的70倍，國外已取代尼可剎米，印防已毒素。能對抗安定引起的嚴(yán)重鎮(zhèn)靜作用，體內(nèi)代謝迅速。美國藥典已收載。
（三）其它類
1978年阿米三嗪甲烷磺酸鹽(almilrine bismesylate)在法國首次上市，為一新型呼吸興奮藥，可刺激外周化學(xué)感受器頸動(dòng)脈竇，而不是直接作用呼吸中樞。作用機(jī)制與山梗菜堿相同。適用于慢性呼衰，慢性阻塞性肺病，肺氣腫，以及低氧血癥。與蘿夫堿(raubasme)的復(fù)方稱都可喜（Drxil），能提高大腦血氧供應(yīng)，改善微循環(huán)，可用于老年人癡呆。
甲氯芬酯(氯酯醒，遺尿丁，meclofenoxate)為中樞神經(jīng)興奮藥，能促進(jìn)細(xì)胞氧化還原過程，增加其對碳水化合物的利用，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝，對于抑制狀態(tài)的中樞有興奮作用。適用于治療意識(shí)障礙，外傷性昏迷，新生兒缺氧，某些中樞和周圍神經(jīng)癥狀，兒童遺尿癥等。
鹽酸吡硫醇(腦復(fù)新，pyritinol hydrochloroide)能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸的代謝，增加頸動(dòng)脈血流量，調(diào)整腦血流量。臨床用于腦震蕩綜合癥，腦外傷后遺癥，記憶力減退等癥。
乙胺硫脲(克腦迷，抗利痛，antiradon)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為b-巰乙基胍而促進(jìn)腦細(xì)胞的代謝，使外傷性病人迅速恢復(fù)腦功能，并有對抗中樞抑制藥物的作用。
胞二磷膽堿(cytidine diphosphate cholin)，對改善腦組織代謝、促進(jìn)大腦功能恢復(fù)和促進(jìn)蘇醒有一定作用。主要用于急性腦外傷和腦手術(shù)所引起的意識(shí)障礙。
艾地苯醌(idebenone)1986年在日本上市，能激活線粒體并使神經(jīng)功能恢復(fù)，保護(hù)缺氧的大腦，改善由腦缺血引起的代謝異常。臨床用于腦中風(fēng)后遺癥及腦動(dòng)脈硬化癥等。
鹽酸二苯美侖(bifemelane hydrochloride)1987年在日本上市，對動(dòng)物腦缺血和供氧障礙的模型可改善腦功能，起到延長生命的作用。其作用為激活腦能量代謝，擴(kuò)張腦血管，改善腦神經(jīng)傳導(dǎo)等。臨床用于改善腦梗塞，腦出血后遺癥。
鹽酸茚氯秦(indeloxazine hydrochloride)1988年在日本上市，可以改善腦功能，應(yīng)用于腦動(dòng)脈硬化、腦梗塞或出血后遺癥所致的情緒紊亂。
富馬酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate)1988年在日本上市，用于蛛網(wǎng)膜下腔出血(輕度及中度)急性期的缺血所引起的腦障礙。
依昔苯酮(腦復(fù)清，exifone)1988年在法國上市，可激活腦內(nèi)氧和葡萄糖代謝，對5-羥色胺和多巴胺有作用，臨床上可改善記憶，治療癡呆并可與腦復(fù)康配伍對腦功能失調(diào)、認(rèn)識(shí)障礙有效。
鹽酸山梗茶堿(鹽酸半邊蓮堿，lobeline hydrochloride)，存在于山梗菜(lobelia sessilifolia lamb)及半邊蓮(lobelia chinensis lour)中，屬哌啶類生物堿。與黃嘌呤類生物堿的作用機(jī)制不同，通過選擇性地刺激頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射地興奮呼吸中樞，用于新生兒窒息，一氧化碳及嗎啡中毒的解救。
鹽酸哌甲酯(利他林，methylphenidate hydrochloride)，由堿性哌啶環(huán)2位與苯乙酸甲酯的a位碳相連而成。哌啶2位碳及苯乙酸酯的a位碳均為手性碳原子，具旋光性，臨床上用其消旋體。
二、典型藥物
咖啡因(caffeine)
化學(xué)名為1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮-水合物。
咖啡因和茶堿的制備系以氰乙酸為原料，與二甲基脲縮合得1，3-二甲基氰乙酰脲(Ⅰ)；在堿性條件下，(Ⅰ)環(huán)合得1，3-二甲基-4-亞氨基脲嗪(Ⅱ)；(Ⅱ)與亞硝酸反應(yīng)，生成1，3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪(Ⅲ)；(Ⅲ)經(jīng)鐵粉還原得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪(Ⅳ)；以甲酸進(jìn)行甲酰化，生成1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪(Ⅴ)；(Ⅴ)在堿性條件下環(huán)合為茶堿(Ⅵ)，再進(jìn)行甲基化即得咖啡因。在(Ⅳ)結(jié)構(gòu)中，C5氨基的性質(zhì)類似苯胺，容易被酰化，因此當(dāng)用甲酸處理時(shí)，甲?；M(jìn)到C5氨基上而不是C4上， (Ⅴ)常常在?；^程中就可環(huán)化為嘌呤衍生物，這一反應(yīng)在嘌呤的合成中是很重要的。二甲脲路線的特點(diǎn)，在于嘧啶環(huán)上1，3位二甲基的事先導(dǎo)入，提高了甲基化反應(yīng)的效率，同時(shí)還增加了中間產(chǎn)物的穩(wěn)定性。
咖啡因與茶堿的熔點(diǎn)和在水中溶解度的比較：茶堿分子中7-位氮原子上的氫與2，6位上的羰基氧易于形成分子間氫鍵締合，整個(gè)分子又存在極性，因此茶堿為混合型晶體，熔點(diǎn)較高。這顯示了茶堿分子間的凝聚力和格子力都較高。當(dāng)與水接觸時(shí)，溶質(zhì)與溶劑間的締合力沒有達(dá)到或超過茶堿分子間的引力，因而水中溶解度較小?？Х纫蚍肿娱g締合力消失，僅靠極性使其結(jié)合，故熔點(diǎn)較茶堿低，水與之接觸時(shí)，溶質(zhì)與溶劑間的締合力大于咖啡因分子間的引力，因溶解度增大。若將N7甲基換成丙基，為7-丙基茶堿。C6＝O被丙基掩蔽，使分子間結(jié)合力更為下降，熔點(diǎn)下降。當(dāng)與水接觸時(shí)，水中溶解度上升。見表。
表? 熔點(diǎn)和溶解度比較
名稱
熔點(diǎn)(℃)
水中溶解度（mol/l）
茶堿
270-274
4.5
咖啡因
238
13.3
7-丙基茶堿
98-100
104.0
咖啡因與茶堿的酸堿性及成鹽性的比較：黃嘌呤類生物堿的堿性極弱，9位咪唑氮的pKb均在14左右，因此與強(qiáng)酸如鹽酸、氫溴酸也不能形成穩(wěn)定的鹽。形成的鹽在水中立即水解。黃嘌呤的1，3，7位氮上的氫因受2，6－二羰基的影響，均能解離呈現(xiàn)酸性。甲基取代的位置不同，數(shù)目不同，呈現(xiàn)的酸性也不同?？Х纫?yàn)槿谆〈?，pKa為14，是近中性藥物；柯柯豆堿與茶堿為二甲基取代，柯柯豆堿的3位氮上氫可解離，呈現(xiàn)弱酸性；茶堿是一個(gè)弱酸性藥物，茶堿7位氮上的氫可解離，由于受2,6-二羰基的影響，7位氮上缺π電子最嚴(yán)重，因此呈現(xiàn)的酸性比柯柯豆堿強(qiáng)。
茶堿可與NaOH成鹽，但不穩(wěn)定，吸收空氣中二氧化碳析出游離的茶堿?？膳c有機(jī)胺成鹽，與乙二胺成的鹽稱為氨茶堿(aminophylline)，對平滑肌的舒張作用較強(qiáng)，主要用于治療支氣管哮喘。有片劑，針劑，還有緩釋制劑，此鹽不太穩(wěn)定，針劑如吸收二氧化碳析出茶堿，如推注過快也會(huì)在血液pH下分解，局部游離出茶堿而析出結(jié)晶，有造成栓塞的危險(xiǎn)?？膳cAgNO3生成銀鹽沉淀，用于定性、定量。
咖啡因是近中性藥物，不能通過成鹽的方法來解決其水中溶解度小的問題?？赏ㄟ^嘌呤環(huán)上1，3，7位的缺π性質(zhì)，與富π的有機(jī)酸或其堿金屬鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、枸櫞酸鈉或桂皮酸鈉等形成電子遷移復(fù)合物而增加其在水中的溶解度。如苯甲酸鈉咖啡因?yàn)榭Х纫蚺c苯甲酸鈉（安息香酸鈉）形成的電子遷移復(fù)合物又稱安鈉咖(含無水咖啡因47～50%，苯甲酸鈉50～53%，二者總量應(yīng)為98～102%)。水中溶解度增大為（1:1.2），常制成注射劑。見表5-2。
表5-2? 酸堿性比較
名稱
Ka
Kb
pKa
咖啡堿
1×10-14(25℃)
0.7×10-14(19℃)
14
柯柯豆堿
0.9×10-10(18℃)
1.3×10-14(18℃)
10
茶? 堿
1.69×10-14(25℃)
1.9×10-14(25℃)
8.8
咖啡因具酰脲結(jié)構(gòu)，對堿不穩(wěn)定。與堿共熱水解開環(huán)生成咖啡亭(caffeidine)，但石灰水對咖啡因無影響。
咖啡因具有生物堿樣反應(yīng)，水溶液遇鞣酸試液，生成白色沉淀，此沉淀可溶于過量的鞣酸試液中。其飽和水溶液遇碘試液不發(fā)生沉淀，再加稀鹽酸時(shí)即發(fā)生紅棕色沉淀，加入過量的氫氧化鈉試液時(shí)，沉淀又復(fù)溶解。
咖啡因與鹽酸、氯酸鉀在水浴上加熱蒸干，所得殘?jiān)霭奔闯首仙募谆想逅徜@(Ⅰ)，再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，則紫色消失。此反應(yīng)稱紫脲酸銨反應(yīng)，為黃嘌呤類生物堿所共有的反應(yīng)。
咖啡因在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為：1-甲基尿酸(Ⅰ)；7-甲基尿酸(Ⅱ)；1，3-二甲基尿酸(Ⅲ)；7-甲基黃嘌呤(Ⅳ)；1，7-二甲基黃嘌呤(Ⅴ)等。
