編者按 “轉(zhuǎn)化生效”是中藥通過體內(nèi)多種不同中介環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生功效,是中藥特有的復(fù)雜功效機(jī)制 ,本文著力探索中藥經(jīng)體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化而生效、由藥物在體內(nèi)的二次產(chǎn)物發(fā)揮療效、通過對(duì)器官或系統(tǒng)的特定調(diào)理而呈療效、作用于“本”由“本”轉(zhuǎn)化出療效、“助人生生之氣”轉(zhuǎn)化為功效、調(diào)動(dòng)和發(fā)揮機(jī)體的自主調(diào)理機(jī)制而呈現(xiàn)為療效?！稗D(zhuǎn)化生效”是中藥在功效學(xué)上自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略性突破方向。
□祝世訥 山東中醫(yī)藥大學(xué)
中藥有特異功效，更有非特異功效，非特異性是中藥功效的突出特色，在其復(fù)雜的作用機(jī)制中，最重要的是通過體內(nèi)多種不同中介環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生功效，可稱為“轉(zhuǎn)化生效”?！稗D(zhuǎn)化生效”中藥特有的功效機(jī)制和規(guī)律，是中藥在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上的重大發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造，它與中醫(yī)的治療原理相表里，是中醫(yī)的治則、治法在藥物功效學(xué)上的貫徹和體現(xiàn)，是中醫(yī)特有的治療方式所以能在臨床收效的藥學(xué)支柱，2000多年的臨床實(shí)踐證明了其有效性和普適性，在藥學(xué)上具有重大科學(xué)價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值，是中藥在功效學(xué)上自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略性突破方向。
經(jīng)體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化而生效
人體內(nèi)寄生著一個(gè)龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，幾百種微生物定植于機(jī)體的不同部位(生態(tài)區(qū)、生態(tài)位)，在正常情況下與機(jī)體共生，參與人的生理、病理過程，特別在代謝中起重要作用，是內(nèi)服中藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化生效的重要環(huán)節(jié)。
消化道微生物可對(duì)口服中藥進(jìn)行轉(zhuǎn)化，由其二次代謝產(chǎn)物發(fā)揮功效。例如中藥所含的多種苷類成分，因其分子量大，親水性高，不易被腸道直接吸收，只有在腸道內(nèi)被益生菌水解成苷元，才能被腸道吸收發(fā)揮藥效作用。關(guān)于腸道細(xì)菌對(duì)苦杏仁苷類、香豆素類、黃酮類、蒽醌類、萜類等的代謝作用和代謝產(chǎn)物已有不少研究。有學(xué)者認(rèn)為中藥真正的有效成分是經(jīng)腸內(nèi)菌代謝的產(chǎn)物。
有些中藥的作用是以腸道微生物為中介而發(fā)揮的。例如，對(duì)蘆薈苷瀉下作用的大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘆薈苷對(duì)普通大鼠完全無瀉下作用，對(duì)無菌大鼠也無瀉下作用，但使無菌大鼠單一地感染人的代謝菌，則可引起劇烈腹瀉，顯示蘆薈苷的瀉下作用是由人的代謝菌轉(zhuǎn)化出來的。
有些中藥的抗細(xì)菌感染功效，是由微生態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化而來的。例如，細(xì)菌易位是腸道細(xì)菌感染的重要原因，其機(jī)制是腸道黏膜的異常改變使定植于此的原籍菌不能生存，而由外籍菌移位來定植。研究發(fā)現(xiàn)在大黃的多種作用中，有一種重要作用是促進(jìn)腸蠕動(dòng)、清除腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素、改善和保護(hù)胃腸黏膜屏障、糾正細(xì)菌易位，由此可治療由細(xì)菌易位而發(fā)生的腸道感染性疾病。
有些中藥在實(shí)驗(yàn)中并無抗菌作用卻能夠治療細(xì)菌感染性疾病，顯示其抗菌作用是轉(zhuǎn)化出來的。一些有清熱解毒、抗細(xì)菌感染作用的中藥在體外實(shí)驗(yàn)雖可抑菌，但濃度要很高，在體內(nèi)難以達(dá)到這樣的高濃度，其抗細(xì)菌感染作用并非直接來自藥物本身；穿心蓮、金蕎麥、白花蛇舌草無論在體外或體內(nèi)均無明顯抑菌活性，卻可治療感染性疾??；穿心蓮水溶性黃酮部分體外抑制痢疾桿菌的作用較強(qiáng)，但對(duì)痢疾患者卻無效，抑菌力很弱的內(nèi)酯部分的療效反而明顯。有些中藥被微生物轉(zhuǎn)化出的代謝產(chǎn)物，對(duì)另外的微生物有抑制作用，能夠調(diào)節(jié)微生物之間的相互作用，或調(diào)理微生物的定植條件，具有恢復(fù)微生態(tài)平衡、消除感染的效應(yīng)?？傊?，體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)對(duì)中藥進(jìn)行轉(zhuǎn)化而生效的面紗需要揭開。
由藥物在體內(nèi)的二次產(chǎn)物發(fā)揮療效
研究發(fā)現(xiàn)，有些中藥的治療功效是由其在體內(nèi)吸收、代謝的過程中產(chǎn)生的二次產(chǎn)物所發(fā)揮的。有人做的“六味地黃丸的體內(nèi)直接作用物質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)研究”，分析、鑒定出口服六味地黃丸后11個(gè)血中成分及其生藥來源，其中有4個(gè)成分為代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物可維持長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度平臺(tái)期，與口服單體化合物的體內(nèi)行為明顯不同。發(fā)現(xiàn)1號(hào)成分52HMFA是由地黃、澤瀉、山茱萸三味中藥共同作用而產(chǎn)生的新的代謝產(chǎn)物，可明顯地改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血液流變學(xué)、血小板聚集率、細(xì)胞黏附因子等，有很好的補(bǔ)腎功能，顯示52HMFA為六味地黃丸治療衰老和血瘀的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。這一機(jī)制如被確認(rèn)，將證明方藥在進(jìn)入體內(nèi)的代謝過程后，會(huì)由兩味以上中藥產(chǎn)生新成分；中藥不僅由腸道微生物代謝產(chǎn)生新成分，而且由生理、生化過程產(chǎn)生新成分，并由其發(fā)揮特有治療功效。這是一種更加深刻的轉(zhuǎn)化機(jī)制，應(yīng)當(dāng)予以揭示和闡明。
通過對(duì)器官或系統(tǒng)的特定調(diào)理而呈現(xiàn)療效
早有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎方內(nèi)的各藥均不含類皮質(zhì)激素樣物質(zhì)(或其前體)，但呈現(xiàn)出腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素不足的病癥有治療作用，如果在實(shí)驗(yàn)中切除動(dòng)物腎上腺，該方則不再發(fā)生腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，顯示腎上腺在藥與效之間起了轉(zhuǎn)化作用。而有些助陽(yáng)藥，臨床上有明顯增強(qiáng)性功能的作用，但在切除性腺的動(dòng)物身上則無這種激素樣作用，顯示性腺在藥與效之間起了中介轉(zhuǎn)化作用。近年有研究發(fā)現(xiàn)，二地鱉甲煎能抑制睪丸間質(zhì)細(xì)胞凋亡，可能是中藥補(bǔ)腎治療ED 的機(jī)制之一；左歸丸、右歸丸能不同程度地改善下丘腦2垂體2腎上腺皮質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)，延緩其老年性變化，由此而產(chǎn)生的效應(yīng)難從左歸丸、右歸丸的藥理成分直接說明。
關(guān)于中藥的抗腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，中藥不僅可干預(yù)癌細(xì)胞的正常代謝、破壞癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可通過改善血液理化特性、調(diào)節(jié)人體免疫功能，來增強(qiáng)抗癌能力，抑制致癌化學(xué)物質(zhì)的致癌作用，防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移;有些中藥通過對(duì)免疫細(xì)胞及因子進(jìn)行良性調(diào)節(jié)，干預(yù)腫瘤免疫逃逸，發(fā)揮扶正抑癌的作用。
運(yùn)用中藥的特定作用，對(duì)器官或系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)或功能進(jìn)行某種特定調(diào)理，由其轉(zhuǎn)化出預(yù)期的治療效應(yīng)，這種超出西藥藥理的作用機(jī)制特別值得闡明。
作用于“本”，由“本”轉(zhuǎn)化出療效
許多中藥具有雙向、多向調(diào)節(jié)作用，有人用“多靶點(diǎn)”來解釋，難符其實(shí)，應(yīng)當(dāng)回到中醫(yī)的治療原理來理解和研究?！爸尾”厍笥诒尽?，“一推其本，諸證悉除”，將藥物作用于“病之本”，“本”被推動(dòng)、扶正了，原來任何方向上的異常都可調(diào)整過來，故“諸證悉除”。在這里“本”是藥物作用的“靶點(diǎn)”，是藥與效之間的轉(zhuǎn)化中樞，“諸證悉除”是“本”被“推”所產(chǎn)生的效應(yīng)。
中藥的非特異作用、多向性作用，許多是通過“推其本”而產(chǎn)生的。當(dāng)歸既能抑制子宮平滑肌，使子宮弛緩，也能興奮子宮平滑肌，使其收縮加強(qiáng);鹿茸的中等劑量能增強(qiáng)心臟的收縮，有強(qiáng)心作用，而大劑量使用則抑制心臟的收縮，使心率減慢，血壓降低;腎氣丸中之熟地黃，原本補(bǔ)陰，無助陽(yáng)之效，作用于人體，則表現(xiàn)出升陽(yáng)作用;左金丸之黃連，原本瀉心，無清肝之效，作用于人體，則表現(xiàn)出瀉肝火作用。
桂枝湯對(duì)體溫、汗腺分泌、心率、胃腸蠕動(dòng)、免疫功能等有更復(fù)雜的調(diào)節(jié)功效;發(fā)熱者有退熱作用，低溫虛寒者有溫經(jīng)作用;下利者可止利，便秘者可通便;高血壓者可降壓，低血壓者可升至正常;心率快者可減慢，心率慢者可提高至正常;取微汗解肌可發(fā)汗而不傷正，對(duì)自汗出者可止汗而不留邪等。已發(fā)現(xiàn)桂枝湯的這些復(fù)雜作用，是通過對(duì)丘腦、神經(jīng)、消化道、機(jī)體整體功能等與病變有關(guān)的機(jī)制的調(diào)理，然后產(chǎn)生的治療效應(yīng)。
《內(nèi)經(jīng)》講“壯水之主，以制陽(yáng)光；益火之源，以消陰翳”，是典型的“推其本”治法。它不是直接“制陽(yáng)光”和“消陰翳”，也不是“壯水”、“益火”，而是深及“陽(yáng)光”之病本“水之主”“，陰翳”之病本“火之源”，通過“壯水之主”而“生水”以“制陽(yáng)光”，通過“益火之源”而“升火”以“消陰翳”。在這里找不到藥與“陽(yáng)光”、“陰翳”之間的特異關(guān)系，更提純不出對(duì)“陽(yáng)光”、“陰翳”有特異作用的物質(zhì)成分。中醫(yī)的許多藥治都在用這種方法，是一種高級(jí)治療藝術(shù)，中藥功效也在這種治療中藝術(shù)地發(fā)揮，這是更有創(chuàng)新價(jià)值的功效機(jī)制。
“助人生生之氣”轉(zhuǎn)化為功效
中藥與西藥的一項(xiàng)重要區(qū)別在于，它不是消滅敵人的“魔彈”，而是推動(dòng)和調(diào)理人的生命活動(dòng)的“生生之具”(前“生”是動(dòng)詞，后“生”為生命)。清代李冠仙總結(jié)得好:“氣虛者宜參，則人之氣易生，而人參非即氣也;陰虛者宜地，服地則人之陰易生，而熟地非即陰也。善調(diào)理者不過用藥得宜，能助人生生之氣?！辈荒軓?a target='_blank' title='中藥材：人參'>人參提純出“氣”的有效成分，也不能從熟地黃提純出“陰”的有效成分，其功效是“助人生生之氣”的結(jié)果。
已有研究發(fā)現(xiàn)，人參是通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的良性調(diào)節(jié)，才轉(zhuǎn)化和表現(xiàn)出多種重要功效。前蘇聯(lián)學(xué)者拉扎雷夫曾把這類藥物及其作用稱為“適應(yīng)原”，它能調(diào)理和改進(jìn)機(jī)體的適應(yīng)功能，“增強(qiáng)非特異性防御能力狀態(tài)”。已知人參、紅景天、刺五加、冬蟲夏草等屬于這類藥物，黃芪、黨參、五味子等有“適應(yīng)原”樣作用。這類中藥的作用功效應(yīng)當(dāng)從“生生之具”、“助人生生之氣”來理解和研究。
調(diào)動(dòng)和發(fā)揮機(jī)體的自主調(diào)理機(jī)制而呈現(xiàn)為療效
機(jī)體具有自主調(diào)理機(jī)制，依靠、調(diào)動(dòng)、發(fā)揮機(jī)體的自主調(diào)理來防治疾病是中醫(yī)治療學(xué)的一大特色。張景岳總結(jié)道:“凡治病之道，攻邪在乎針?biāo)?，行藥在乎神氣。故治施于外，則神應(yīng)于中，使之升則升，使之降則降，是其神之可使也。若以藥劑治其內(nèi)而臟氣不應(yīng)，針艾治其外而經(jīng)氣不應(yīng)，此其神氣已去，而無可使矣?！边@里的“神氣”、“臟氣”、“經(jīng)氣”，實(shí)際是指機(jī)體的自主調(diào)理機(jī)制。從“八字金丹”所講“有病不治，常得中醫(yī)”，張仲景所論“凡病陰陽(yáng)自和者必自愈”，到柯琴的“欲其陰陽(yáng)自和，必先調(diào)其陰陽(yáng)之所自”、徐大椿的“病有不必服藥論”、“約略治之，自能向愈”等，所講的都是藥物要由機(jī)體的自主調(diào)理機(jī)制應(yīng)而效之。
中藥的升、降、浮、沉和歸經(jīng)，需要考慮中藥“應(yīng)”于“臟氣”和“經(jīng)氣”的作用機(jī)制。升、降、浮、沉不是藥動(dòng)學(xué)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布現(xiàn)象，不是藥達(dá)病所，而是效現(xiàn)病所，是藥效學(xué)的藥效現(xiàn)象，是在病所呈現(xiàn)的藥物作用效應(yīng)。這種效應(yīng)不是藥物的直接特異作用，而是由“臟氣”所“應(yīng)”而“使”之的結(jié)果。中藥的歸經(jīng)同樣不是藥物沿經(jīng)絡(luò)轉(zhuǎn)運(yùn)、分布的藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)象，有人采用標(biāo)記法測(cè)定中藥有效成分循經(jīng)的分布、貯積部位，或按西藥的受體學(xué)說沿經(jīng)絡(luò)尋找中藥的受體，都不成功。
中藥的歸經(jīng)應(yīng)是藥效學(xué)現(xiàn)象，是藥物對(duì)機(jī)體的作用呈現(xiàn)的循經(jīng)效應(yīng)，是中藥作用由“經(jīng)氣”所“應(yīng)”而“使”之的結(jié)果。針灸的“氣至病所”是針刺與經(jīng)絡(luò)相互作用的“得氣”效應(yīng)，中藥的歸經(jīng)效應(yīng)需要考慮中藥與經(jīng)絡(luò)的相互作用機(jī)制。
中藥如何依靠、調(diào)動(dòng)、發(fā)揮機(jī)體的自主調(diào)理機(jī)制而愈病，是一個(gè)更加高深的課題，需要首先認(rèn)識(shí)和掌握機(jī)體的自主調(diào)理機(jī)制，然后研究中藥如何對(duì)其進(jìn)行調(diào)理和生效。D4
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