原文出處：耿慧，劉梅林．阿司匹林用于老年人心血管疾病一級(jí)預(yù)防的研究進(jìn)展［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2018，21（26）：3160-3163． DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2018.00.111 提到阿司匹林，想必大家再熟悉不過了。作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥，它已走進(jìn)千家萬戶，在全世界范圍內(nèi)廣泛使用。阿司匹林與青霉素、安定一起被認(rèn)為是醫(yī)藥史上三大經(jīng)典杰作。 說阿司匹林是現(xiàn)在世界上最常用的，也是歷史最悠久的一種藥。它的歷史經(jīng)過傳奇般的一個(gè)循環(huán)，從古代的止痛藥到麻風(fēng)病藥，經(jīng)歷了拿破侖的海戰(zhàn)，到二次大戰(zhàn)間的歐洲，到現(xiàn)在的又一次新的各種預(yù)防性用途。它伴隨了阿波羅號(hào)宇航員登月，且被記入吉尼斯世界紀(jì)錄。西班牙哲學(xué)家加賽特甚至把二十世紀(jì)稱作阿司匹林的世紀(jì)。 心血管疾病是我國(guó)人群致死、致殘的首要原因，阿司匹林是臨床廣泛應(yīng)用的抗栓藥物，對(duì)心血管疾病二級(jí)預(yù)防的獲益已為多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)并得到廣泛認(rèn)可。 但近年來，阿司匹林在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的地位受到質(zhì)疑，相關(guān)臨床證據(jù)多來自歐美研究，尚缺乏老年人獲益的可靠證據(jù)。老年人是出血的高危人群，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)明顯增加。在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中如何合理選擇和規(guī)范使用阿司匹林，從而兼顧獲益與安全性，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。
到底阿司匹林能否用于一級(jí)預(yù)防？有什么證據(jù)能支持呢？使用的時(shí)候該注意什么呢？今天小編就帶著大家探討老年人使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級(jí)預(yù)防的相關(guān)問題，揭開這層面紗。
關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的證據(jù)多來自歐美研究
·阿司匹林主要降低女性缺血性卒中、男性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防缺血性卒中的最低有效劑量為50 mg/d，預(yù)防冠心病的最低有效劑量為75 mg/d。
·2009年國(guó)際抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組（ATTC）匯總分析了6項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的大型臨床試驗(yàn)，對(duì)95 456例10年心血管疾病低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行了平均6.9年的隨訪，結(jié)果顯示盡管阿司匹林能降低人群心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（主要為消化道出血）。
·美國(guó)女性健康研究（WHS）對(duì)27 939例健康女性進(jìn)行了15年的隨訪研究，參與者隨機(jī)接受阿司匹林片或安慰劑治療（100 mg/次，1次/2 d），結(jié)果顯示盡管阿司匹林能降低心血管疾病和結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但消化道出血風(fēng)險(xiǎn)抵消了治療的獲益，未能證實(shí)阿司匹林的絕對(duì)獲益；年齡≥65歲女性的亞組分析顯示，盡管出血風(fēng)險(xiǎn)增加，絕對(duì)獲益超過了出血風(fēng)險(xiǎn)。
·2016年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）對(duì)11項(xiàng)關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Mate分析，共納入年齡≥40歲患者118 445例，隨訪時(shí)間為3.6～10.1年，結(jié)果顯示阿司匹林≤100 mg/d可降低非致死性心肌梗死事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管心血管疾病高危患者獲益更大，但心血管事件死亡率和全因死亡率未降低。
近年來，日本的兩項(xiàng)關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究值得關(guān)注
·2014年日本一級(jí)預(yù)防研究（JPPP）納入了14 464例60～85歲〔平均年齡（70.0±6.2）歲〕的日本老年人，至少合并高血壓、血脂異常、糖尿病中的1項(xiàng)危險(xiǎn)因素，將其分為阿司匹林腸溶片100 mg/d組和安慰劑對(duì)照組，中位隨訪時(shí)間5年，結(jié)果顯示阿司匹林明顯減少非致死性心肌梗死和短暫性腦缺血發(fā)作事件，而出血事件抵消了獲益（主要是顱外出血事件），未能減少主要終點(diǎn)事件。
·2008年日本發(fā)布的小劑量阿司匹林一級(jí)預(yù)防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化事件研究（JPAD）入選了2 539例30~85歲無動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，其中1 262例服用阿司匹林普通劑型81 mg/d或腸溶劑型100 mg/d，隨訪4.4年，與不服用阿司匹林的對(duì)照組比較，主要終點(diǎn)事件（心血管事件、腦卒中和外周動(dòng)脈疾?。┘俺鲅录X出血和嚴(yán)重消化道出血）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2017年發(fā)表的JPAD研究，將JPAD研究中的患者進(jìn)一步隨訪至2015年，中位隨訪時(shí)間為10.3年，結(jié)果顯示小劑量阿司匹林不降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。
瑞典也進(jìn)行了關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的研究
·近期，瑞典一項(xiàng)全國(guó)性大樣本隊(duì)列研究共納入601 527例服用小劑量阿司匹林（75~160 mg/d）的年齡>40歲（平均年齡73歲）患者，其中46%為一級(jí)預(yù)防人群，平均3年的隨訪結(jié)果顯示，規(guī)律服用阿司匹林可明顯降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，停用阿司匹林使心血管 事件的風(fēng)險(xiǎn)增加30%；其中，二級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加46%，一級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加28%。
近年來，基于阿司匹林臨床研究的證據(jù)，國(guó)外指南及專家共識(shí)對(duì)使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防的推薦趨于保守，建議根據(jù)患者的年齡、心血管疾病的危險(xiǎn)因素等進(jìn)行評(píng)估，強(qiáng)調(diào)在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下使用小劑量阿司匹林。
·2014年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)阿司匹林用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提出了質(zhì)疑，認(rèn)為基于研究數(shù)據(jù)分析，阿司匹林增加胃腸道出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，在一級(jí)預(yù)防中的獲益并不明確，不推薦將阿司匹林常規(guī)用于老年人的一級(jí)預(yù)防。
·美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南建議對(duì)于心肌梗死、缺血性卒中高危的人群，在獲得醫(yī)師許可后，可每天使用小劑量阿司匹林。
·2016年，USPSTF更新了阿司匹林一級(jí)預(yù)防指南，建議進(jìn)行個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，綜合考慮患者個(gè)人主觀意愿，推薦獲益超過風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病高危、既往有胃腸道惡性腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）或家族史、個(gè)人愿意堅(jiān)持使用阿司匹林10年以上的患者服用低劑量阿司匹林。并根據(jù)不同年齡及風(fēng)險(xiǎn)特征做出了推薦：
（1）50~59歲人群：對(duì)于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%、無出血風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)期壽命≥10年且愿意每天服用低劑量阿司匹林≥10年的人群，推薦用于心血管疾病及結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防（B級(jí)證據(jù)）；
（2）60~69歲人群：對(duì)于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%、無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命≥10年且愿意每天服用低劑量阿司匹林≥10年的人群可能受益，在潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)中更重視獲益的人群可選擇服用低劑量阿司匹林（C級(jí)證據(jù)）；
（3）<50歲或≥70歲人群：目前證據(jù)無法評(píng)估阿司匹林用于心血管疾病及結(jié)直腸癌所帶來的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，未推薦使用阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防。
·2016年更新的歐洲阿司匹林一級(jí)預(yù)防指南強(qiáng)調(diào)因抗血小板治療增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦無心血管疾病的個(gè)體（Ⅲ類推薦，B級(jí)證據(jù)）、無心血管疾病的糖尿病患者（Ⅲ類推薦，A級(jí)證據(jù)）服用阿司匹林。
·中國(guó)專家共識(shí)（2016）比歐美近年的推薦更為積極，建議下列6類人群服用阿司匹林（75～100 mg/d）進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的一級(jí)預(yù)防：
（1） 高脂血癥患者總膽固醇≥7.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥4.9 mmol/L，年齡≥55歲（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）；
（2）10年ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥10%；
（3）糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有至少1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素：早發(fā)心血管疾病家族史（發(fā)病年齡：男性<55歲、女性<65歲）、高血壓、吸煙、血脂異常（總膽固醇≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L）或蛋白尿（尿清蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）（Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù)）；
（4）高血壓患者，血壓控制良好〔<150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，伴有以下3項(xiàng)危險(xiǎn)因素中的至少2項(xiàng)：年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）、吸煙、低高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）；
（5）慢性腎臟疾病患者，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為30～45 ml·min-1·1.73 m-2（Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù)）；
（6）不符合以上條件者，同時(shí)具備以下5項(xiàng)危險(xiǎn)因素中的至少4項(xiàng)：年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）、吸煙、早發(fā)心血管疾病家族史、肥胖〔體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2〕、血脂異常（Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù)）。
筆者認(rèn)為，本共識(shí)推薦阿司匹林75～100 mg/d的劑量并非基于中國(guó)人群證據(jù)，建議慎重選擇阿司匹林的適用人群、劑量并監(jiān)測(cè)出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在獲益超過出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下服用小劑量阿司匹林。
老年人各臟器功能衰退，胃腸道黏膜防御能力下降，機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，對(duì)藥物的耐受性較差，容易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)。
隨著年齡增長(zhǎng)，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。
老年人?；级喾N疾病，臨床用藥情況更復(fù)雜，容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，尤應(yīng)加強(qiáng)評(píng)估和監(jiān)測(cè)。
應(yīng)根據(jù)患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病的危險(xiǎn)因素、合并癥及聯(lián)合用藥等決定是否使用阿司匹林；
對(duì)于需使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防的個(gè)體，應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并根除幽門螺桿菌；
對(duì)于既往有消化道潰瘍或出血病史、合用其他抗栓藥物、糖皮質(zhì)激素等消化道高出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，建議聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑；
空腹服用阿司匹林可能縮短胃內(nèi)停留時(shí)間，有助于減少對(duì)胃黏膜的損傷；
對(duì)于胃排空慢的患者，建議空腹服用腸溶阿司匹林；
在服用阿司匹林期間，應(yīng)關(guān)注消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應(yīng)，以期在獲得良好療效的同時(shí)降低出血等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)；
對(duì)于長(zhǎng)期服用阿司匹林的個(gè)體，無特殊理由不應(yīng)停用阿司匹林。
綜上所述，應(yīng)根據(jù)患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素、聯(lián)合用藥、出血風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行綜合評(píng)估，對(duì)于心血管疾病的高危個(gè)體，在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下，合理選擇使用小劑量阿司匹林用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一級(jí)預(yù)防。
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