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焦慮障礙的藥物治療:當(dāng)前和新興的治療選擇

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考



我們有幸邀請(qǐng)到了福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院的潘曉東教授,一起來(lái)探討焦慮障礙的藥物治療。



專家簡(jiǎn)介

潘曉東  教授

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師;

福建省老年醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng);

中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性分會(huì)委員;

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理學(xué)和行為神經(jīng)病學(xué)組委員;

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)青年委員;

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)青年委員;

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組秘書;
中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腦認(rèn)知與健康分會(huì)常務(wù)委員;
中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)知障礙分會(huì)常務(wù)委員;
中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性病專業(yè)委員會(huì)額顳葉癡呆及相關(guān)疾病學(xué)組常務(wù)委員;
福建省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)及福建省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)委員兼秘書;
福建省神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)變性學(xué)組副組長(zhǎng);
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)/國(guó)立老化研究所(NIA)博士后;
主持承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃2項(xiàng)(分中心負(fù)責(zé)人)及10多項(xiàng)省部廳級(jí)課題;
發(fā)表SCI論文20余篇,主編《神經(jīng)科查體及常用量表速查手冊(cè)》及《實(shí)用神經(jīng)變性疾病生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù)》專著;
獲軟件著作權(quán)2項(xiàng)、專利6項(xiàng);
福建青年科技獎(jiǎng)及福建運(yùn)盛青年科技獎(jiǎng)獲得者;
教育部高等學(xué)??蒲袃?yōu)秀成果獎(jiǎng)(自然科學(xué))一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

焦慮障礙是一種普遍的精神疾病,也是導(dǎo)致殘疾的主要原因。針對(duì)焦慮障礙的新藥研究相對(duì)匱乏,本篇綜述的目的是總結(jié)目前的藥物治療(包括已獲批和適應(yīng)證外用藥),回顧正在研究的治療成人焦慮障礙的新型藥物。

綜述的結(jié)果顯示,缺乏關(guān)于焦慮障礙的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn),比較新的治療方法和現(xiàn)有的抗焦慮藥物的研究較少。雖然近期有一些新藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),包括神經(jīng)肽、谷氨酸能藥物和大麻素,主要用于治療廣泛性焦慮障礙(GAD)和社交焦慮障礙(SAD),但這些試驗(yàn)結(jié)果大多是陰性的。總的來(lái)說,需要進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)這些新型藥物的研究,以及擴(kuò)大有陽(yáng)性結(jié)果試驗(yàn)的規(guī)模。

焦慮障礙在美國(guó)的終身患病率達(dá)32%左右。文獻(xiàn)表明,只有60%-85%的焦慮障礙患者對(duì)生物和心理治療有應(yīng)答,而應(yīng)答者中僅有一半的患者能實(shí)現(xiàn)恢復(fù)(定義為最小的焦慮癥狀)。目前正在研究的許多治療方法只是對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的簡(jiǎn)單修改。這篇綜述將重點(diǎn)關(guān)注驚恐障礙(PD)、GAD、SAD和特定恐懼癥(SP)。此外,這篇綜述將只討論成人焦慮障礙的治療,將排除兒童和青少年的研究。



焦慮障礙的當(dāng)前治療方案


5-羥色胺類/去甲腎上腺素類抗抑郁藥
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了幾種選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)和5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)治療PD、GAD和SAD,歐盟對(duì)于使用SSRIs和SNRIs治療焦慮障礙的適應(yīng)證與FDA相似,但是SSRIs的適應(yīng)證更廣泛。

SSRIs和SNRIs都是PD、GAD和SAD的一線治療方法,并已被證明對(duì)焦慮障礙有效。建議的治療時(shí)間可能不同,可能短至3-6個(gè)月,或長(zhǎng)達(dá)1-2年,甚至更長(zhǎng)。這些藥物的耐受性也較好,副作用通常可控或短暫,如惡心、頭痛、口干、腹瀉或便秘。

混合抗抑郁藥
米氮平被FDA批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥,米氮平的優(yōu)點(diǎn)包括對(duì)睡眠和食欲有積極影響;對(duì)于老年人的總體安全性良好;藥物相互作用相對(duì)較少;且與SSRIs和SNRIs相比性相關(guān)不良反應(yīng)相對(duì)較少。米氮平的主要不良反應(yīng)包括體重增加和其他抗組胺作用,如鎮(zhèn)靜和口干??偟膩?lái)說,有證據(jù)表明米氮平可能對(duì)改善焦慮有效果,但目前主要是作為一種輔助手段。

安非他酮是一種多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑,被批準(zhǔn)用于治療抑郁癥、注意力缺失/多動(dòng)癥(ADHD)和戒煙。盡管安非他酮已被用于正在接受SSRIs治療的焦慮患者,作為一種輔助藥物來(lái)抵消性相關(guān)的副作用,但這種藥物作為焦慮的單一療法的研究有限。

奈法唑酮是一種5-HT能調(diào)節(jié)抗抑郁藥,被認(rèn)為能抑制5-HT的再攝取并阻斷突觸后5-HT2受體,奈法唑酮目前僅被FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥(MDD)的治療。一些開放標(biāo)簽研究表明奈法唑酮對(duì)PD和GAD有潛在的益處,但沒有進(jìn)行對(duì)照研究??偟膩?lái)說,它的使用受到了與罕見、嚴(yán)重的肝毒性事件相關(guān)的擔(dān)憂的限制。

γ氨基丁酸(GABA)
苯二氮?類藥物作為GABA-A激動(dòng)劑,長(zhǎng)期以來(lái)一直被用于治療焦慮,而且仍然是世界上最廣泛使用的精神治療藥物,然而在臨床實(shí)踐中,苯二氮?類藥物的使用也越來(lái)越被詬病。對(duì)苯二氮?類藥物持批評(píng)態(tài)度的人指出,在使用SSRIs之前,苯二氮?類藥物被作為初級(jí)保健機(jī)構(gòu)治療焦慮的一線藥物,存在耐藥、依賴、濫用或誤用的潛在風(fēng)險(xiǎn),以及對(duì)老年人跌倒的擔(dān)憂。然而,對(duì)于焦慮障礙,尤其是GAD,目前尚缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)證明SSRIs和其他一線治療藥物優(yōu)于苯二氮?類藥物,或耐受性優(yōu)于苯二氮?類藥物。目前苯二氮?類藥物已不再被認(rèn)為是PD或其他焦慮障礙的一線單一療法,但可以在PD、GAD和SAD的長(zhǎng)期或需要的基礎(chǔ)上,與SSRIs和SNRI聯(lián)合使用。

在抗驚厥藥中,有一些藥物具有GABA能特性,如普瑞巴林、加巴噴丁、噻加賓、拉莫三嗪和托吡酯。關(guān)于這類藥物用于焦慮障礙的研究很少,其中普瑞巴林用于GAD的證據(jù)最有力,包括對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析,結(jié)果顯示其療效優(yōu)于安慰劑、與苯二氮?類藥物的效果相當(dāng);普瑞巴林的總體耐受性良好,最常見的不良反應(yīng)是鎮(zhèn)靜、頭暈和體重增加。加巴噴丁目前超適應(yīng)證用于治療焦慮,但目前尚缺乏研究證據(jù)支持這一使用,加巴噴丁與普瑞巴林有相似的不良反應(yīng),包括鎮(zhèn)靜、口干、便秘、體重增加和足部水腫。噻加賓在臨床前研究中已被證明具有潛在的抗焦慮作用,目前還沒有關(guān)于噻加賓治療焦慮障礙的陽(yáng)性結(jié)果研究。在臨床前研究中,拉莫三嗪被證明具有抗焦慮特性,然而,很少有關(guān)于拉莫三嗪治療焦慮障礙的研究。

抗組胺藥
羥嗪是研究最多的治療焦慮的抗組胺藥,也是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療焦慮的抗組胺藥,通常作為苯二氮?類藥物的替代治療藥物用于住院和門診患者的焦慮、恐慌發(fā)作和失眠。抗組胺藥通常耐受性良好,不良反應(yīng)包括如口干、便秘、鎮(zhèn)靜和駕駛時(shí)使用的風(fēng)險(xiǎn)。這類藥物的主要缺點(diǎn)是隨著時(shí)間的推移,患者往往會(huì)對(duì)抗組胺藥物產(chǎn)生耐受性。

α和β-腎上腺素能藥物
普萘洛爾是一種β-腎上腺素能拮抗劑,雖然它沒有被批準(zhǔn)任何精神疾病相關(guān)的適應(yīng)證,但它已被廣泛用于SAD和表現(xiàn)焦慮,且普萘洛爾用于焦慮障礙的治療目前尚缺乏研究支持??蓸范ê碗曳ㄐ潦荈DA批準(zhǔn)用于治療高血壓的α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,可樂定和胍法辛在焦慮患者中的實(shí)際應(yīng)用可能有限,因?yàn)槿狈τ行У淖C據(jù)支持和對(duì)低血壓、鎮(zhèn)靜的擔(dān)憂。

抗精神病藥
目前只有一種抗精神病藥三氟拉嗪(第一代抗精神病藥)被FDA批準(zhǔn)用于治療焦慮。盡管如此,目前已有多種精神病藥被超適應(yīng)證用于焦慮。加拿大焦慮癥和相關(guān)疾病指南推薦奧氮平、阿立哌唑和利培酮用于GAD和PD的加用治療。在臨床實(shí)踐中,在推薦使用抗精神病藥之前,仍需開展大規(guī)模的縱向研究對(duì)抗精神病藥治療焦慮的療效進(jìn)行評(píng)估。



焦慮障礙的新療法



目前焦慮障礙藥物治療的研究重點(diǎn)已從5-HT、去甲腎上腺素和GABA系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到其他神經(jīng)遞質(zhì)和途徑,包括谷氨酸鹽和神經(jīng)肽。下面是對(duì)近期和正在進(jìn)行的治療GAD,PD和SAD藥物研究的回顧。

5-HT類藥物
5-HT系統(tǒng)在焦慮和焦慮障礙的病因?qū)W中得到了廣泛的研究,焦慮的一線藥物主要是5-HT類藥物,包括SSRIs、SNRIs等。目前已經(jīng)研究開發(fā)幾種對(duì)5-HT受體起作用的藥物,可能模仿SSRIs的作用,但總體而言安全性更優(yōu)。

被列為SSRI的維拉唑酮對(duì)5-HT1A受體有部分激動(dòng)性,2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療MDD,并正在開展研究評(píng)估其對(duì)GAD和SAD的作用。與其他SSRIs相比,維拉唑酮性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更低,但仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的比較研究。沃替西汀是一種5-HT3拮抗劑和5-HT1A激動(dòng)劑,在2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療MDD,但其對(duì)焦慮的療效尚不清楚。丁螺環(huán)酮已被FDA批準(zhǔn)用于治療焦慮;坦度螺酮也是一種氮哌酮,在減輕焦慮性抑郁患者的焦慮方面也表現(xiàn)出了希望。
最后,值得討論的是迷幻劑的作用,其可作用于5-HT受體,具有抗焦慮的潛力。裸蓋菇素是一種由蘑菇衍生的吲哚烷基胺,它會(huì)引起人類的知覺變化,裸蓋菇素已被證明有減少焦慮的潛力。

谷氨酸調(diào)節(jié)劑
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸受體包括親離子受體、促代謝受體(mGluR)、AMPA受體、NMDA受體。一些臨床前研究報(bào)道了mGluR調(diào)節(jié)劑的抗焦慮作用。

氯胺酮最初是作為麻醉劑而被開發(fā)出來(lái),在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示出快速和強(qiáng)大的抗抑郁作用,近期開展的研究基于臨床前觀察評(píng)估了氯胺酮對(duì)于焦慮障礙的耐受性和潛在療效。利魯唑是一種谷氨酸調(diào)節(jié)劑,被批準(zhǔn)用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了利魯唑?qū)箲]模型的療效。d-環(huán)絲氨酸(DCS)是一種NMDA部分激動(dòng)劑,DCS在PD、GAD、SAD或SP治療中尚無(wú)陽(yáng)性的臨床試驗(yàn),盡管最初的研究表明DCS有望用于增強(qiáng)心理治療,但隨后的大規(guī)模研究令人失望。美金剛一種NMDA受體拮抗劑,目前還沒有關(guān)于美金剛胺治療焦慮障礙的陽(yáng)性研究。

γ-氨基丁酸能藥物
考慮到苯二氮?類藥物(GABA-A激動(dòng)劑)治療焦慮障礙的有效性,以及普瑞巴林和加巴噴丁可能帶來(lái)的潛在益處,人們一直在努力尋找新的γ-氨基丁酸能抗焦慮藥物。然而,到目前為止,一些GABA-A受體亞型激動(dòng)劑由于缺乏療效或耐受性差而未能進(jìn)入市場(chǎng)。

神經(jīng)肽
特異性神經(jīng)肽如催產(chǎn)素、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y (NPY)、精氨酸加壓素(AVP)、膽囊收縮素(CCK)對(duì)恐懼和焦慮的調(diào)節(jié)作用顯著。研究表明,在健康成年人中,催產(chǎn)素對(duì)情緒調(diào)節(jié)有積極作用,而低催產(chǎn)素與高度焦慮有關(guān);總的來(lái)說,催產(chǎn)素可能對(duì)焦慮有積極的影響,這取決于使用的頻率和背景。P物質(zhì)是在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的主要神經(jīng)肽之一,盡管開展了大量的研究,但多項(xiàng)試驗(yàn)均未能證明P物質(zhì)在減輕焦慮障礙癥狀方面的功效。對(duì)于神經(jīng)肽Y,目前還沒有治療GAD,PD或SAD的陽(yáng)性試驗(yàn)。精氨酸加壓素已在動(dòng)物模型中顯示與焦慮反應(yīng)相關(guān),加壓素V1a和V1b受體拮抗劑可能具有抗焦慮特性,但是目前還沒有關(guān)于V1a拮抗劑治療焦慮障礙的臨床試驗(yàn)。

綜上所述,神經(jīng)肽似乎是治療焦慮障礙的一個(gè)很有前景的研究領(lǐng)域,但目前尚無(wú)明確的能夠治療焦慮障礙的候選藥物。

神經(jīng)甾體
臨床前和臨床研究都證實(shí)了焦慮障礙中存在神經(jīng)甾體穩(wěn)態(tài)異常。迄今為止,兩種具有神經(jīng)甾體活性的化合物米非司酮(RU486)和PH94B已被研究用于治療焦慮癥狀,然而目前還沒有關(guān)于米非司酮治療焦慮障礙的陽(yáng)性研究。PH94B是一種鼻內(nèi)給藥的神經(jīng)甾體氣霧劑,已被研究用于SAD的急性治療。一項(xiàng)Ⅱ期研究中,91名患有SAD的女性隨機(jī)接受安慰劑或PH94B鼻噴霧劑,75%接受PH94B治療的受試者被認(rèn)為有反應(yīng),而安慰劑組只有37%的患者有反應(yīng)。

α和β-腎上腺素能藥物
可樂定可能可超適應(yīng)證用于治療焦慮障礙,但需要注意的是目前還沒有可樂定治療焦慮障礙的臨床研究。迄今為止,也沒有關(guān)于胍法辛治療焦慮障礙的陽(yáng)性研究。

大麻素
目前普遍認(rèn)為大麻素藥物可以降低焦慮,促使放松。然而,文獻(xiàn)并不支持大麻素對(duì)焦慮障礙患者是安全的這一理念,也不支持大麻素改善這些患者的焦慮和相關(guān)癥狀的觀點(diǎn)。目前可從大麻素和焦慮障礙的臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)質(zhì)量非常低。內(nèi)源性和外源性大麻素可作用于大麻素1型(CB1)受體、5HT1A受體和瞬時(shí)受體電位香草酸1型(TRPV1)受體。

大麻素1型受體激動(dòng)劑具有雙相作用:它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)具有抗焦慮特性,在高劑量時(shí)具有促焦慮特性。一些作為5HT1A受體激動(dòng)劑的藥物被證明對(duì)治療焦慮癥有效,最近的研究表明,大麻二酚(CBD)和其他大麻素也作用于5HT1A受體,可能導(dǎo)致抗焦慮作用。研究最多的與焦慮有關(guān)的大麻素是CBD,臨床前動(dòng)物模型研究和人體試驗(yàn)表明,CBD是一種潛在的能夠有效治療PD、GAD和SAD的藥物。δ-9-四氫大麻酚(THC)是CB1受體的部分激動(dòng)劑,在低劑量時(shí)具有抗焦慮作用,但在高劑量時(shí)可引起焦慮和恐慌發(fā)作。目前還沒有關(guān)于THC治療焦慮障礙的注冊(cè)試驗(yàn)。納比隆是一種合成大麻素,目前還沒有注冊(cè)臨床試驗(yàn)評(píng)估納比隆治療焦慮障礙。

總之,大麻二酚和納比隆是最有希望用于治療焦慮障礙的大麻素,但這些藥物的證據(jù)水平仍然很低。THC、THC-CBD等似乎對(duì)焦慮障礙患者無(wú)效,而且可能有害。

自然療法
盡管人們對(duì)天然藥劑的興趣日益濃厚,但其中大多數(shù)藥劑的數(shù)據(jù)仍然缺乏。研究最廣泛的草藥化合物是卡瓦,它被認(rèn)為通過作用于鈉和鈣離子通道或最有可能通過GABA-A受體的作用(如苯二氮?類)發(fā)揮焦慮抑制作用。然而,目前還沒有關(guān)于卡瓦治療焦慮障礙的陽(yáng)性研究。



總結(jié)



自2014年以來(lái),PD、GAD和SAD新藥的開發(fā)或臨床評(píng)估方面進(jìn)展甚微。在此期間,F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)任何治療焦慮障礙的新藥,雖然已經(jīng)對(duì)5-HT藥物,谷氨酸調(diào)節(jié)劑,神經(jīng)肽,甚至大麻素進(jìn)行了試驗(yàn),但很少有試驗(yàn)進(jìn)展到Ⅲ期或?qū)箲]障礙顯示出真正的希望。

治療焦慮障礙的新藥很少,新藥的研究一直受到有缺陷的研究設(shè)計(jì)的阻礙,比如缺乏控制,或者使用安慰劑而不是與其他已獲批的藥物(如SSRIs或苯二氮?類藥物)進(jìn)行比較。雖然這似乎是一個(gè)不可逾越的障礙,但一些化合物,包括神經(jīng)甾體、神經(jīng)肽和植物化學(xué)物質(zhì)(草藥化合物),顯示出了一些潛力。盡管研究設(shè)計(jì)可能比較棘手,但按需用藥對(duì)患者的臨床意義可能更大,特別是考慮到這是很大一部分患者使用苯二氮?類藥物的原因。

雖然已經(jīng)假設(shè)大多數(shù)患者對(duì)SSRI或SNRI藥物、苯二氮?類藥物、心理治療或某些組合有反應(yīng),但大約三分之一的患者有治療難治性焦慮。此外,目前還不清楚有多少患者正在接受有效劑量的治療,或可能被誤診或使用不適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。本文的重點(diǎn)是藥物治療,也就是說,不可能忽視輔助藥物的重要性,比如致幻劑。綜述的結(jié)果顯示,缺乏對(duì)于焦慮障礙的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn),比較新的治療方法和現(xiàn)有的抗焦慮藥物的研究較少。在藥理學(xué)發(fā)展方面,是時(shí)候讓焦慮障礙的藥物研發(fā)趕上抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、躁郁癥和精神分裂癥領(lǐng)域的腳步了。

最后,福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院的潘曉東教授,詳細(xì)解答了我們的提問:

一、通讀項(xiàng)研究,哪些內(nèi)容給您留下了較為深刻的印象,可否簡(jiǎn)要分享及評(píng)價(jià)?

1、從臨床治療角度,焦慮障礙僅60%-85%的焦慮障礙患者對(duì)生物和心理治療有應(yīng)答,而應(yīng)答者中僅一半患者能實(shí)現(xiàn)功能恢復(fù)??梢娔壳吧腥狈μ禺愑行?、起效快速的藥物。

2、當(dāng)前焦慮障礙藥物治療的研究重點(diǎn)已從5-HT、去甲腎上腺素和GABA系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到其他神經(jīng)遞質(zhì)和途徑,包括谷氨酸鹽、神經(jīng)肽和大麻素。其中,谷氨酸調(diào)節(jié)劑中氯胺酮最初作為麻醉劑而被開發(fā),在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示出快速和強(qiáng)大的抗抑郁作用。大麻成分及其受體作用機(jī)制可能成為焦慮障礙治療有前景的靶點(diǎn)選擇。

3、目前缺乏對(duì)于焦慮障礙的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn),較新的治療方法和現(xiàn)有的抗焦慮藥物的研究都較為缺乏。需要加強(qiáng)和嚴(yán)格規(guī)范實(shí)驗(yàn),加快研發(fā)步伐。

二、在獲批的抗焦慮藥中,您推薦患者如何使用?比如一線推薦用什么藥物?二線推薦什么藥物?

可以考慮聯(lián)合用藥,這種聯(lián)合需要兼顧焦慮障礙的個(gè)體化評(píng)估、階段性治療的應(yīng)答效應(yīng)(臨床緩解率的觀察)指導(dǎo)每個(gè)階段藥物的調(diào)整,個(gè)體化評(píng)估關(guān)注患者焦慮等情緒狀態(tài)和共病狀況,包括是否合并抑郁或睡眠障礙、有無(wú)軀體化癥狀、認(rèn)知障礙癥狀等等,來(lái)選擇用藥。一線藥物可以選擇SSRIs和SNRIs。在疾病初治階段,考慮加用起效較為快速的比如5HT1A受體激動(dòng)劑、GABA激動(dòng)劑。治療顯效并穩(wěn)定后,維持SSRI或SNRI(根據(jù)是否軀體化癥狀等評(píng)估指標(biāo)決定)。還有需要留意的是,根據(jù)老年人和年輕人群,一些老年人本身患有很多基礎(chǔ)性疾病,比如常見的高血壓、糖尿病,這些在抗焦慮藥物的使用時(shí)需要兼顧考慮藥物相互作用擇優(yōu)選擇,比如有高血壓的患者不宜選用SNRI的藥物。

三、焦慮障礙除了有藥物治療,還有心理療法,您如何看待心理療法?心理療法和藥物療法,誰(shuí)更重要?如何聯(lián)合治療?

由于焦慮障礙有許多類型,各類型特征不同以及癥候的異質(zhì)性較大,這不可避免需要采取多種方法聯(lián)合治療的方案,包括心理治療和藥物聯(lián)合治療。心理療法因人而異,需要評(píng)估,尤其是患者是否有被暗示誘導(dǎo)的素質(zhì),心因性的因素可以通過心理交流得以發(fā)現(xiàn),幫助疏導(dǎo)和解除,這些是藥物無(wú)法達(dá)到的。但藥物可以幫助恢復(fù)腦內(nèi)遞質(zhì)平衡,對(duì)盡早恢復(fù)腦病理生理的平衡破壞不可或缺。聯(lián)合可以同時(shí)進(jìn)行,因人而異。
四、在焦慮障礙患者的治療過程中,如何更好地平衡抗焦慮藥的療效及副作用,可否簡(jiǎn)要舉例說明?

SSRIs和SNRIs都是PD、GAD和SAD的一線治療方法。這些藥物的副作用通??煽鼗蚨虝?,如惡心、頭痛、口干、腹瀉或便秘??梢詫?duì)癥處理,比如加維生素B
6減輕惡心、另外初始治療時(shí)劑量減半,可以減輕副作用,副作用耐受或消退后加到治療量和維持量。苯二氮?類藥物作為GABA-A激動(dòng)劑,長(zhǎng)期被用于治療焦慮,然而在臨床實(shí)踐中,存在耐藥、依賴、濫用或誤用的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)老年人跌倒的擔(dān)憂。

對(duì)于焦慮障礙,苯二氮?類藥物已不再被認(rèn)為是PD或其他焦慮障礙的一線單一療法,可以在PD、GAD和SAD的長(zhǎng)期或需要的基礎(chǔ)上,與SSRIs和SNRI聯(lián)合使用。后者臨床治療有效并且疾病處穩(wěn)態(tài)后,可逐步停用苯二氮卓類藥物。有一些藥物具有GABA能特性,如普瑞巴林,可以替代之。與苯二氮?類藥物的效果相當(dāng)。還有些受體專一作用的比如坦度羅酮(希德)主要靶點(diǎn)是5HT1A,可以有較少副作用,也可以在起始半劑量逐步治療并維持劑量的階梯式調(diào)整方案。

五、在您看來(lái),針對(duì)焦慮障礙患者的新藥研發(fā),還有哪些課題亟待進(jìn)一步探索?您更看好哪類新藥?
1、針對(duì)焦慮障礙患者,新藥的研究一直受到有缺陷的研究設(shè)計(jì)的阻礙,尤其缺乏嚴(yán)格的對(duì)照。神經(jīng)甾體、神經(jīng)肽和植物化學(xué)物質(zhì),包括大麻提取物,顯示出了潛在靶點(diǎn)。盡管研究設(shè)計(jì)可能比較棘手,但按需用藥對(duì)患者的臨床意義較大,特別一部分患者已經(jīng)長(zhǎng)期使用苯二氮?類藥物所造成的副作用。

2、可以考慮真實(shí)世界中應(yīng)用焦慮障礙患者的治療模式(多藥小劑量多靶點(diǎn)聯(lián)合心理治療或某些組合治療),這或許可以逾越治療難治性焦慮的瓶頸。

3、在藥理學(xué)發(fā)展方面,谷氨酸能藥物和大麻素比較看好,雖然目前這些試驗(yàn)大多是陰性的。還需要進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)這些新型藥物開發(fā)研究以及有陽(yáng)性結(jié)果試驗(yàn)的規(guī)模。

參考文獻(xiàn):

Garakani A, Murrough JW, Freire RC, et al. Pharmacotherapy of anxiety disorders: current and emerging treatment options. Front Psychiatry. 2020;11:595584.

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