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明確新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的傳染期對(duì)于疫情防控尤為重要，對(duì)于COVID-19患者制定出院標(biāo)準(zhǔn)和解除隔離標(biāo)準(zhǔn)具有明確指導(dǎo)意義。如果COVID-19患者過早的解除隔離回歸到日常工作和生活中，這將會(huì)增加傳染他人的風(fēng)險(xiǎn)，十分不利于疫情防控；如果延長(zhǎng)隔離時(shí)間，這會(huì)使本身已沒有傳染病毒能力的患者接受不必要的隔離，一方面加重患者自身對(duì)于疾病的恐慌，另外這會(huì)引起醫(yī)療資源的浪費(fèi)，包括個(gè)人防護(hù)設(shè)備、醫(yī)療護(hù)理資源以及隔離空間等，使得真正需要隔離的患者不能得到及時(shí)有效的隔離。需要隔離的患者中還有一部分特殊人群，即在疫情期間感染新冠病毒的醫(yī)務(wù)人員。新冠病毒流行期間，大部分醫(yī)院應(yīng)對(duì)疫情本身就已經(jīng)人員缺乏，確定傳染期有助于及時(shí)有效并安全的保證醫(yī)務(wù)人員回歸到正常工作中，這將也會(huì)有利于疫情的防控。

Clinical infectious disease（CID）雜志于2020年8月25日在線發(fā)表了一篇綜述文章旨在通過現(xiàn)有證據(jù)闡述新冠病毒的傳染期以及其如何不斷影響世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（U.S. Centers for Disease Control and Prevention, CDC）推薦意見。

截圖來源：https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1249

SARS-CoV-2的中位潛伏期為5天，四分位數(shù)范圍為2-7天。約98%的感染患者在暴露后12天內(nèi)出現(xiàn)癥狀。大部分患者癥狀出現(xiàn)前2-3天就可以在呼吸道標(biāo)本中檢測(cè)到病毒核酸，在癥狀出現(xiàn)時(shí)病毒載量達(dá)到峰值，然后在后續(xù)7-8天內(nèi)病毒載量逐漸下降。無癥狀感染者以及潛伏期患者都可以傳播病毒，新冠病毒與流感傳染能力相似，癥狀出現(xiàn)前至癥狀出現(xiàn)后的幾天內(nèi)都具有傳染性。

在新冠大流行早期，WHO和CDC建議根據(jù)兩次PCR結(jié)果陰性作為病毒清除的標(biāo)準(zhǔn)。這種方法會(huì)延長(zhǎng)隔離時(shí)間，因?yàn)橛行┗颊逷CR陽性持續(xù)長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。重癥患者通常會(huì)出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間PCR檢測(cè)仍呈陽性，研究也發(fā)現(xiàn)無癥狀患者和輕癥患者也會(huì)出現(xiàn)這種情況。下呼吸道標(biāo)本PCR陽性的持續(xù)時(shí)間比上呼吸道標(biāo)本和糞便標(biāo)本更長(zhǎng)。另外，COVID-19恢復(fù)期患者，已經(jīng)核酸檢測(cè)兩次陰性，然后會(huì)在沒有新癥狀的情況下出現(xiàn)核酸復(fù)陽。

循環(huán)閾值（cycle threshold，Ct）是樣本熒光信號(hào)到達(dá)設(shè)定閾值所經(jīng)歷的循環(huán)次數(shù)。Ct值與樣本中核酸量呈反比，即Ct值越小，核酸量越高。大部分SARS-CoV-2 PCR試劑采用Ct閾值＜40即為陽性。感染患者早期樣本的Ct值通常在20-30或者更低，隨著機(jī)體對(duì)于感染發(fā)生免疫應(yīng)答，病毒核酸量越來越低，Ct值則越來越高。

Ct值并不代表真實(shí)的病毒量，因此必須仔細(xì)解讀。Ct值需要參考曲線進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，因此不同檢驗(yàn)間不能直接進(jìn)行比較。樣本采集的質(zhì)量以及反應(yīng)條件的差異也會(huì)帶來誤差。當(dāng)采樣點(diǎn)的病毒核酸量接近檢測(cè)的檢測(cè)極限時(shí)，PCR檢測(cè)的不精確性最為明顯，這也是一些患者在陰性和陽性結(jié)果之間交替的最常見原因。

檢測(cè)到新冠病毒核酸不等于體內(nèi)存在活病毒。病毒的核酸片段與宿主細(xì)胞內(nèi)小泡緊密結(jié)合使其不易被宿主酶降解，這使得許多患者PCR結(jié)果呈現(xiàn)持續(xù)陽性。SARS-CoV-2在培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的能力能夠更好的代表病毒具有傳染性。因?yàn)镾ARS-CoV-2病毒培養(yǎng)應(yīng)該在符合最低生物安全標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。我們國(guó)家衛(wèi)健委規(guī)定，新冠病毒培養(yǎng)應(yīng)該在生物安全等級(jí)三級(jí)及以上實(shí)驗(yàn)室開展。因此在日常工作中通過病毒培養(yǎng)來確定傳染性并不可行。越來越多的證據(jù)表明癥狀發(fā)生后的時(shí)間和樣本的Ct值是用于判斷傳染性的可靠指標(biāo)。

表1匯總了相關(guān)證據(jù)表明：PCR檢測(cè)持續(xù)陽性是由于殘存的細(xì)胞碎片，而不是活病毒。

【表1】基于病毒細(xì)胞培養(yǎng)或繼發(fā)感染率評(píng)估SARS-CoV-2傳染期的研究匯總

中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)100例確診患者及其密接者進(jìn)行了調(diào)查，根據(jù)癥狀發(fā)生后的不同時(shí)間間隔來計(jì)算繼發(fā)感染率。100例患者密切接觸了2761人，與患者出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)密切接觸的1818人中，繼發(fā)感染率為0.7%；與患者出現(xiàn)癥狀5天以后再密切接觸的852人中，繼發(fā)感染率為0。家庭接觸者中感染率最高（-5%），醫(yī)務(wù)接觸者感染率極低（0.9%）。值得注意的是100例確診患者中只有6例是重癥，這6例重癥患者的786例密接者中發(fā)生感染率是56例輕癥患者的1097例密接者的4倍。

廣東省一項(xiàng)研究分析619例COVID-19住院患者在達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后（無發(fā)熱、呼吸道癥狀改善、呼吸道和消化道標(biāo)本間隔24小時(shí)以上2次PCR陰性），所有出院患者進(jìn)入指定旅館隔離觀察，在第7天和第14天復(fù)測(cè)核酸。其中87例患者（14.1%）測(cè)試陽性，77例無癥狀，10例有輕度咳嗽。所有病例均未培養(yǎng)到病毒，所有病例的全長(zhǎng)基因組都不能測(cè)序，表明基因組降解。

韓國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)道了285例核酸陰轉(zhuǎn)后再次復(fù)陽患者的密切追蹤情況，復(fù)陽平均時(shí)間出現(xiàn)在癥狀發(fā)生后第45天（范圍8-82天）。37.5%的患者再次進(jìn)行核酸檢測(cè)是因?yàn)槌霈F(xiàn)新癥狀，如咳嗽或咽痛。其中對(duì)108例復(fù)陽患者進(jìn)行了細(xì)胞培養(yǎng)，均未能培養(yǎng)到病毒。89.5%的患者PCR Ct值>30，這說明陰性轉(zhuǎn)陽性的現(xiàn)象代表了檢測(cè)極限附近的采樣可變性。285例核酸復(fù)陽患者的密切接觸人群有790人（家庭成員351人），所有密接者均未被感染。

COVID-19康復(fù)者是否會(huì)再次感染，免疫反應(yīng)能持續(xù)多久，這是個(gè)非常重要的問題。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明感染至少能夠引起短期免疫反應(yīng)。有研究者利用新冠病毒感染了9只獼猴，所有獼猴體內(nèi)均出現(xiàn)中和抗體。在35天后用相同劑量的病毒再次攻擊這9只獼猴，與初次感染和對(duì)照組獼猴相比，這9只獼猴都表現(xiàn)出記憶免疫反應(yīng)，鼻內(nèi)病毒RNA水平更低，病毒RNA水平下降更快。另外一項(xiàng)研究也得到了類似結(jié)論。研究者利用新冠病毒感染了7只獼猴，出現(xiàn)輕、中度的疾病表現(xiàn)。其中4只在28天后再次被感染，這4只經(jīng)過尸檢均無疾病、病毒傳播或組織病理學(xué)改變的征象。

針對(duì)人體，迄今為止目前尚無可靠文章報(bào)道康復(fù)患者再次出現(xiàn)新冠病毒感染并出現(xiàn)臨床癥狀的病例。大部分患者核酸復(fù)陽是因?yàn)轶w內(nèi)高Ct值的殘存核酸片段。人體小樣本病例系列報(bào)道表明大部分COVID-19康復(fù)者中出現(xiàn)中和抗體，其滴度與疾病的嚴(yán)重程度和病毒特異性T細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)。但是，在一項(xiàng)74例有癥狀患者和無癥狀患者的研究中，大部分患者在感染后2-3月內(nèi)IgG水平和中和抗體均下降，40%的無癥狀患者在早期恢復(fù)期血清轉(zhuǎn)陰，在有癥狀患者比例為12.9%。另外一項(xiàng)研究表明輕型患者的IgG半衰期為73天。目前尚不清楚的是抗體水平的下降以及下降程度是否會(huì)與免疫功能缺失相關(guān)。

根據(jù)目前現(xiàn)有證據(jù)，研究者得出關(guān)于病毒傳染期和時(shí)間的下列結(jié)論（如圖）：

> SARS-CoV-2在癥狀出現(xiàn)前后傳染性最強(qiáng)

> 輕-中型患者在癥狀出現(xiàn)后10天傳染性快速下降近乎為零，在危重型和免疫功能受損患者中則為15天。迄今為止報(bào)告的活病毒最長(zhǎng)存活時(shí)間為癥狀出現(xiàn)后20天

> 恢復(fù)期患者核酸持續(xù)陽性是常見的，這通常與高Ct值相關(guān)，反應(yīng)低病毒量，這并不代表病毒具有復(fù)制能力，也與傳染性無關(guān)。

> COVID-19恢復(fù)期患者PCR結(jié)果陰性、陽性交替出現(xiàn)這可能與樣本采集的差異以及殘存病毒碎片的病毒量在檢測(cè)閾值邊緣相關(guān)，這些患者沒有傳染性。

> 感染至少引起短期免疫反應(yīng)，但是免疫反應(yīng)持續(xù)時(shí)間尚不清楚。血清學(xué)檢查提示感染后2-3個(gè)月抗體水平下降，但其臨床意義尚不可知。

目前，世界衛(wèi)生組織和美國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)COVID-19患者停止隔離的建議以及對(duì)持續(xù)或反復(fù)PCR陽性的意見見表2。 

【表2】世界衛(wèi)生組織和美國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)COVID-19患者停止隔離的建議以及對(duì)持續(xù)或反復(fù)PCR陽性的意見

注意：世界衛(wèi)生組織也允許基于檢驗(yàn)結(jié)果來停止隔離：間隔24 小時(shí)連續(xù)2次PCR陰性+臨床康復(fù)。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心不再推薦基于檢驗(yàn)結(jié)果的方案，除非比基于時(shí)間的策略更早地停止隔離或是針對(duì)免疫功能嚴(yán)重受損的特殊人群。

> 美國(guó)疾病預(yù)防控制中心建議，從新冠肺炎康復(fù)并保持無癥狀的患者不應(yīng)在癥狀出現(xiàn)后3個(gè)月內(nèi)再次接受檢測(cè)，即使他們?cè)c感染患者有過密切接觸。這是由于觀察發(fā)現(xiàn)感染了地方性人類β冠狀病毒的人僅在約90天后更易于再次感染，因此在最初感染后90天內(nèi)的SARS-CoV-2 PCR檢測(cè)呈陽性很可能是由于病毒碎片，而不是再次感染。

> 對(duì)于3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的可能與COVID-19一致的新癥狀，且不能明確歸因于其他疾病，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心表明，咨詢傳染病或感控專家當(dāng)考慮SARS-CoV-2再次感染時(shí)，可以采取隔離措施

> 初次感染90天后核酸陽性的無癥狀患者最佳隔離方法尚不清楚。這一現(xiàn)象并不罕見，大部分患者PCR 的Ct值較高，提示有病毒殘存碎片。作者認(rèn)為做出是否隔離的決定應(yīng)該咨詢傳染病專家、感控專家和當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門，綜合考慮患者病史、首次陽性檢測(cè)的時(shí)間、PCR的Ct值和免疫狀態(tài)，做出個(gè)體化的決定。

> 由于免疫持續(xù)時(shí)間目前尚不清楚，對(duì)于首次感染3個(gè)月后出現(xiàn)新癥狀的所有康復(fù)患者，應(yīng)該進(jìn)行PCR檢測(cè)，當(dāng)PCR結(jié)果陽性時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行隔離。

本文完

排版：Jerry