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作者｜卓正醫(yī)療余金泉醫(yī)生

來源｜醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道

今天是4月20日，每年一度的“420高尿酸日”。本文將著重介紹痛風(fēng)和降尿酸治療藥物的那些事兒。老規(guī)矩，我們還是以問答的形式展開。

2017年風(fēng)濕界知名學(xué)術(shù)期刊ARD雜志提出了痛風(fēng)達(dá)標(biāo)治療的策略，文中指出，痛風(fēng)的治療目標(biāo)應(yīng)包括：血尿酸水平的控制、痛風(fēng)石（沉積負(fù)荷）的量減少/消失、疼痛減輕、預(yù)防/杜絕再次發(fā)作、防治合并癥。

痛風(fēng)的急性發(fā)作疼痛劇烈，來去如風(fēng)，所以患者往往也更注重急性期的抗炎止痛，而事實(shí)上，痛風(fēng)緩解期/慢性期血尿酸水平的控制和合并癥的防治才是治療的重中之重。如不規(guī)律控制血尿酸，痛風(fēng)易復(fù)發(fā),反復(fù)發(fā)作后,可累及多個(gè)關(guān)節(jié)，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。高尿酸血癥除了可能引發(fā)痛風(fēng)外，還與肥胖、高血壓病、冠心病、高脂血癥、脂肪肝和糖尿病等代謝相關(guān)疾病有密切的關(guān)系。少數(shù)患者以腎結(jié)石起病,可有腰痛、血尿等癥狀,嚴(yán)重者還可引起腎功能衰竭、腎小球局灶節(jié)段硬化、腎間質(zhì)纖維化等病變。越來越多的證據(jù)表明,高尿酸血癥會(huì)加速腎功能衰竭的速度。簡(jiǎn)而言之，如果痛風(fēng)長(zhǎng)期放任不管，那么則有可能會(huì)損傷身體的重要臟器——心臟病、糖尿病、脂肪肝、腎衰竭都不會(huì)缺席！

如上圖所示，痛風(fēng)急性期的治療，常用的藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿、以及激素。NSAIDs類藥物，也就是我們?nèi)粘３Ｓ玫降碾p氯芬酸鈉、塞來昔布、依托考昔等藥物。糖皮質(zhì)激素我們?cè)谏衔囊呀?jīng)說過了，一般選擇中效的潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，也可以考慮針劑的激素單劑治療。急性期治療的選擇取決于患者現(xiàn)在存在的共患病、過去治療的療效以及患者的選擇。根據(jù)患者的癥狀、起病時(shí)間、累及關(guān)節(jié)數(shù)目決定單藥還是雙藥聯(lián)合使用。對(duì)于無基礎(chǔ)疾病的患者，一般可以采用NSAIDs或秋水仙堿作為首選藥物，如存在腎功能損害，則應(yīng)優(yōu)先考慮使用激素治療。

一般典型的痛風(fēng)，如累及大拇趾關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié)，只需使用上述介紹藥物中的一種藥。效果不佳時(shí)可以在三種藥物之間換用另一種藥物或者聯(lián)合兩種藥物治療，但激素和NSAIDs同時(shí)使用因?yàn)闀?huì)增加消化道潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)一般不建議聯(lián)合用藥。

對(duì)于難控制的急性發(fā)作，國(guó)外有白介素-1受體阻滯劑如阿那白滯素或卡那單抗可以選擇，但在中國(guó)上述藥物并未上市。對(duì)于實(shí)在難控制的急性痛風(fēng)發(fā)作，有部分的文獻(xiàn)報(bào)道/實(shí)際上我們臨床中也會(huì)用到，可以考慮使用生物制劑TNF-a抑制劑進(jìn)行控制。

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秋水仙堿很毒嗎？

中國(guó)秋水仙堿藥物說明書推薦的使用劑量是：急性期成人常用量1.一次1mg，一日3次，癥狀緩解過后酌情減量或2.每1-2小時(shí)服0.5-1mg，直到關(guān)節(jié)癥狀緩解，或出現(xiàn)腹瀉或嘔吐。按說明書的用量，實(shí)際上已經(jīng)超量了，自然副作用很大，很“毒”。研究早已證實(shí)，小劑量使用秋水仙堿，與大劑量使用治療效果（正作用）相同，但副作用卻大大減少。秋水仙堿用藥的正確姿勢(shì)應(yīng)該是：1.應(yīng)該在起病24小時(shí)內(nèi)，最遲不超過48小時(shí)內(nèi)服用負(fù)荷量1.0mg，1小時(shí)后再服0.5mg，第三次藥在12小時(shí)后服用，劑量為0.5mg每天一次或每天兩次；或2.臨床中第一種用法患者記起來往往比較吃力，為了方便患者更好的遵從醫(yī)囑，我們也會(huì)建議起始用量為0.5mg，一日3次用藥，癥狀緩解后減量停藥。秋水仙堿在中國(guó)由于錯(cuò)誤的用法已經(jīng)在民眾中被妖魔化了，實(shí)際上，應(yīng)用得當(dāng)，秋水仙堿是一個(gè)非常好的藥物。在美國(guó)只有一個(gè)秋水仙堿生產(chǎn)商的品牌獲批使用，據(jù)報(bào)告FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品的成本為每片4.30美元，折合人民幣27元一片。而在中國(guó)這么物美價(jià)廉的藥物，竟然就被妖魔化了而被大眾拒絕使用。

痛風(fēng)的病因是高尿酸血癥，因此治療的最重要的靶點(diǎn)是控制尿酸。通過生活方式干預(yù)及藥物治療，我們把血尿酸水平長(zhǎng)期控制到目標(biāo)值（根據(jù)個(gè)體情況為360或300μmol/L）以下，就可以逐漸把關(guān)節(jié)腔內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶溶解，當(dāng)這些晶體經(jīng)過降尿酸治療溶解干凈以后，我們繼續(xù)使血尿酸水平持續(xù)達(dá)標(biāo)不產(chǎn)生新的結(jié)晶，那么，痛風(fēng)就可以不再發(fā)作了。

歐美的痛風(fēng)指南和管理推薦，首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選丙磺舒，也可以聯(lián)合用藥。而中國(guó)和日本的指南則推薦抑制生成及促尿酸排泄藥（苯溴馬?。┚且痪€用藥。

別嘌醇是最經(jīng)典的降尿酸治療藥物，優(yōu)點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，作用效果確切，劑量可調(diào)控，根據(jù)個(gè)體耐受性，從100mg/D到600mg/D調(diào)整藥物用量。缺點(diǎn)是該藥存在一定的肝腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，但這并不是我們所擔(dān)心的，只要規(guī)律監(jiān)測(cè)，別嘌醇所致的肝腎功能損害屬于可控范圍。我們更為擔(dān)心的，是別嘌醇的嚴(yán)重過敏現(xiàn)象，約2%的人對(duì)別嘌醇過敏，其中1%屬于嚴(yán)重過敏，嚴(yán)重者可出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征（SJS），甚至威脅生命。然而，得益于醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在歐美、香港及筆者所在的卓正診所，均要求使用別嘌醇前需檢測(cè)HLA-B*5801基因，預(yù)期判斷患者用藥可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，大大提高了用藥的安全性。不過，需要指出的是，HLA-B*5801基因篩查正常也并不能完全排除SJS的風(fēng)險(xiǎn)，有HLA-B*5801基因篩查正常但發(fā)生SJS的文獻(xiàn)報(bào)道。

2013年非布司他在中國(guó)上市，其優(yōu)點(diǎn)是降尿酸治療療效確切，優(yōu)于別嘌醇和苯溴馬隆。而且，對(duì)腎功能損傷更小，SJS的風(fēng)險(xiǎn)也低于別嘌醇。說到缺點(diǎn)，現(xiàn)有的研究中，關(guān)于非布司他的不良反應(yīng)，有三方面比較值得我們關(guān)注。

1. 首先，是非布司他的肝功能損害，使用非布司他降尿酸治療導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能損害，非布司他治療出現(xiàn)肝功能損害概率與別嘌醇相當(dāng)。筆者從2013年非布司他在中國(guó)上市后就開始使用該藥，在臨床研究中分析了非布司他治療與肝功能損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并建立了非布司他用藥肝功能損害的評(píng)分體系，相關(guān)研究結(jié)果已在2017年在迪拜舉辦的亞太風(fēng)濕病學(xué)年會(huì)（APLAR-2017）發(fā)布。晚近，筆者又進(jìn)一步在臨床實(shí)踐中探討了非布司他用藥肝功能損害的預(yù)防性措施，相關(guān)結(jié)果也將在2018年在荷蘭舉辦的歐洲風(fēng)濕病學(xué)年會(huì)（EULAR-2018）上發(fā)表?？傮w而言，在使用非布司他時(shí)，只要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生預(yù)先評(píng)估并采取預(yù)防措施，合理用藥，一般極少發(fā)生嚴(yán)重的肝功能損害。

2. 非布司他使用的第二個(gè)常見不良反應(yīng)是可能增加痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)問題通過規(guī)范預(yù)防性抗炎治療可避免。

3. 非布司他使用第三個(gè)可能存在的不良反應(yīng)是心血管風(fēng)險(xiǎn)，在CARES研究發(fā)布時(shí)，筆者已撰文《CARES研究解謎，如何理解非布司他的安全性？》進(jìn)行詳細(xì)說明，這里不在贅述，結(jié)論是：對(duì)于大多數(shù)人，非布司他并不增加心血管意外風(fēng)險(xiǎn)。如果患者年齡較大（男性≥50歲或女性≥55歲），且以往曾有以下病史：心肌梗死、曾需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術(shù)后、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作、周圍血管疾病、合并微血管病變或大血管病變的糖尿病，并且該患者同時(shí)在應(yīng)用阿司匹林或NSAIDs，那么我們考慮使用非布司他時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎，關(guān)注心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。非以上高危人群，則非布司他的應(yīng)用不受限制。

苯溴馬隆的降尿酸治療作用力度其實(shí)也是不錯(cuò)的，尤其中國(guó)人群中，部分患者起病是由于尿酸排出的減少，對(duì)這部分患者，使用苯溴馬隆效果是不錯(cuò)的。但是，需要注意的是，尿路結(jié)石病史以及腎功能損害是一線單用苯溴馬隆藥物的禁忌。在使用促尿酸排泄藥物期間應(yīng)監(jiān)測(cè)尿酸堿度，尿液PH宜控制于6.2-6.8之間，如尿PH過酸，應(yīng)酌情使用藥物堿化尿液，在攝入足夠水分的基礎(chǔ)上，考慮堿化尿液以減少尿路結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。

并不是只有尿酸升高時(shí)才會(huì)發(fā)作痛風(fēng)，在尿酸下降劇烈時(shí)，同樣會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。在使用降尿酸藥物之初，尿酸急劇下降，如不使用恰當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行預(yù)防性抗炎，則容易引起痛風(fēng)的反復(fù)發(fā)作。因此，目前國(guó)內(nèi)外指南及推薦，均建議在開始使用降尿酸治療藥物時(shí)，需同時(shí)服用小劑量秋水仙堿預(yù)防性抗炎治療。如果使用秋水仙堿有禁忌或者不能耐受，也可以考慮使用小劑量激素預(yù)防性抗炎。筆者曾對(duì)痛風(fēng)降尿酸治療預(yù)防性抗炎方案進(jìn)行探討研究，相關(guān)結(jié)果也已在APLAR-2017年會(huì)上發(fā)布，并已正式發(fā)表在《Modern Rheumatology》（現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)）雜志。