本文刊于：中華老年醫(yī)學(xué)雜志2020,39(2):228-232
作者：孟亞莉 鄭松柏
摘要
低蛋白血癥在臨床上較為常見，老年人是其高發(fā)人群，與老年人所患疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切；正確認(rèn)識(shí)、及時(shí)防治老年人低蛋白血癥可使老年患者獲益。現(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就老年人低蛋白血癥的原因、危害、防治及其進(jìn)展做一綜述。
一、老年人低蛋白血癥的原因
1．營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足：
(1)老年人自身對(duì)食物的采購(gòu)和制做存在一定的困難，會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足；(2)老年人口咽生理功能的退化，如味覺和(或)嗅覺減退、牙缺失、咬肌萎縮、吞咽反射鈍化等，既影響進(jìn)食的興趣，又影響富含蛋白類食物的粉碎和吞咽；(3)眾多老年人特有或高發(fā)的疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁/焦慮、卒中、衰弱癥、厭食癥等，常存在吞咽困難，味覺、食欲顯著減退，影響營(yíng)養(yǎng)素尤其是蛋白質(zhì)的攝入[2]。
2．合成減少：
老年人的血漿白蛋白水平隨增齡生理性降低[3]。在此基礎(chǔ)上，如疊加各類急慢性肝病，就更易發(fā)生低蛋白血癥，甚至伴發(fā)高度水腫或大量腹水。老年人是急性感染的高發(fā)人群，感染急性期機(jī)體腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等炎癥因子增加，抑制肝細(xì)胞內(nèi)白蛋白mRNA表達(dá)，白蛋白合成減少[4]。此外，體內(nèi)某些激素水平可影響肝臟合成白蛋白，李維勤等[4]指出，胰島素、生長(zhǎng)激素和胰高糖素對(duì)白蛋白的合成有重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)低蛋白血癥大鼠使用上述激素后可觀察到明顯改善低蛋白血癥的現(xiàn)象。
3．丟失或消耗增加：
老年患者免疫力下降，急性感染性疾病的發(fā)生率較高，急性感染時(shí)，腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥介質(zhì)可破壞血管內(nèi)皮的屏障功能，毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致大量白蛋白滲漏至組織間隙；白蛋白從血管內(nèi)血漿到血管外體液的分布速率及白蛋白的分解速率在急性感染時(shí)明顯增加[5]；感染應(yīng)激狀態(tài)下白蛋白半衰期明顯縮短，Spiess等[6]用125I標(biāo)記白蛋白分子發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激狀態(tài)下白蛋白的半衰期為5～10 d，較正常的10～15 d明顯縮短，進(jìn)一步加重低蛋白血癥。腸道也是白蛋白丟失的重要場(chǎng)所，急性感染患者腸道功能紊亂，腸黏膜屏障受損，毛細(xì)血管通透性增加，使大量白蛋白經(jīng)腸黏膜微血管壁滲漏至腸腔內(nèi)而丟失，同時(shí)疊加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)吸收減少，導(dǎo)致低白蛋白血癥[7]。此外，老年人慢性腎臟疾病(常伴有不同程度的蛋白尿)和惡性腫瘤(慢性營(yíng)養(yǎng)消耗)高發(fā)，也是老年人易發(fā)生低蛋白血癥的常見原因。
二、老年人低蛋白血癥的危害
1．膠體滲透壓下降：
血漿白蛋白是血漿蛋白的主要組成部分，攜帶負(fù)電荷，可維持約70%～80%血漿有效膠體滲透壓[8]，對(duì)保留血管內(nèi)水分、防止組織水腫、調(diào)節(jié)組織液分配等方面發(fā)揮重要的作用。低蛋白血癥患者，血漿膠體滲透壓下降，根據(jù)Starling定律，血管內(nèi)水分重分布到外周組織，造成組織水腫和漿膜腔積液，表現(xiàn)為腹水、胸腔積液、肢體及顏面部水腫，嚴(yán)重時(shí)可引起肺水腫。低蛋白血癥導(dǎo)致的組織水腫和漿膜腔積液時(shí)體內(nèi)水分重新分布，導(dǎo)致血管內(nèi)有效循環(huán)血量不足、器官的灌注不足[9]，在老年人器官衰老的基礎(chǔ)上，低灌注易誘發(fā)或加重器官損害。
2．抗氧化應(yīng)激作用減弱，是導(dǎo)致心腦血管疾病不良預(yù)后的重要因素：
生理狀態(tài)下，血清白蛋白主要以自由硫氫基的還原形式存在，參與炎癥過(guò)程中，氧自由基的清除具有顯著的抗氧化能力，是細(xì)胞外抗氧化損傷的主要物質(zhì)[10]。此外，一些具有催化過(guò)氧化損傷作用的金屬離子或化合物也可被白蛋白結(jié)合，從而減輕機(jī)體的過(guò)氧化損害。研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、心律失常、卒中等多種心腦血管疾病發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)[11,12]。Zhang[13]等對(duì)753例急性缺血性卒中患者進(jìn)行為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)合并低白蛋白血癥者腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可增加3.261倍；Chakraborty等[14]的研究結(jié)果提示，伴有低蛋白血癥的缺血性腦卒中患者的首次卒中后6個(gè)月死亡率可增加1倍；實(shí)驗(yàn)研究表明在缺血性卒中早期輸注人血白蛋白可減少梗死面積、降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血腦組織的腫脹程度[15]，逆轉(zhuǎn)缺血再灌注期大腦皮質(zhì)內(nèi)的靜脈瘀滯、血栓形成和微粒粘附[16]。Chien等[17]對(duì)743例穩(wěn)定性冠心病患者18個(gè)月的前瞻性，合并低蛋白血癥患者具有較低的左心室射血分?jǐn)?shù)，較高的全因死亡率(10.2%比0.5%，P<0.001)及嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率(7.1%比1.4%，P<0.001)。Celik等[18]對(duì)冠狀動(dòng)脈裸金屬支架置入術(shù)后的341例患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄患者血白蛋白水平低于無(wú)支架內(nèi)再狹窄患者(P <0.001)。
3．結(jié)合和運(yùn)輸物質(zhì)能力下降：
在體內(nèi)，白蛋白結(jié)合運(yùn)輸甲狀腺激素、維生素，鈣、鎂等二價(jià)離子維持機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌、電解質(zhì)的平衡；結(jié)合病原體釋放的毒素、細(xì)胞壁致病成分及膽紅素等代謝產(chǎn)物減輕病原體及機(jī)體代謝毒物對(duì)人體的損傷，對(duì)維持患者新陳代謝的穩(wěn)定及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著重要作用。白蛋白是體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)不可缺少載體，藥代動(dòng)力學(xué)研究提示，發(fā)揮藥理活性及最終被代謝和清除的藥物形式為游離型，與白蛋白結(jié)合形成結(jié)合型是藥物在體內(nèi)的儲(chǔ)存方式；研究結(jié)果表明，低蛋白血癥引起的藥物分布容積和清除率的增加導(dǎo)致有效藥物濃度下降，使抗菌藥物的PK/PD(藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué))參數(shù)達(dá)標(biāo)率降低，從而影響藥物的療效[19]。此外，低白蛋白血癥時(shí)機(jī)體血漿膠體滲透壓下降，液體漏出至組織間隙，導(dǎo)致組織間隙的抗菌藥物濃度降低，增加臨床抗感染治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此，對(duì)抗菌藥物劑量的調(diào)整需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的感染部位及程度、血清白蛋白水平、肝腎功能情況，制定個(gè)體化治療方案，同時(shí)開展治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，確保用藥安全、有效。
4．凝血功能紊亂：
Paar等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白可通過(guò)抗血小板聚集特性改善缺血性卒中再灌注期毛細(xì)血管后微循環(huán)；此前，Reinhart和Nagy[22]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示血清白蛋白可通過(guò)降低紅細(xì)胞聚集發(fā)揮抗血栓的作用。最近的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果提示，低血清白蛋白血癥為深靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。因此，低蛋白血癥也是老年人發(fā)生血栓事件的危險(xiǎn)因素之一。
5．抗炎作用減弱：
血漿白蛋白可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，起到一定的抗炎作用。Powers等[24]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，白蛋白可通過(guò)降低肺損傷小鼠的脂質(zhì)過(guò)氧化作用及調(diào)控中性粒細(xì)胞數(shù)的方式減輕肺損傷。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究了不同濃度白蛋白對(duì)失血性休克小鼠早期感染性肺損傷的改善效果，結(jié)果顯示白蛋白在肺部損傷早期發(fā)揮抗氧化作用需要達(dá)到一定的濃度，作用閾值為25%，低于該濃度的人血白蛋白組早期肺損傷改善并不明顯。此外，由于白蛋白具有強(qiáng)大結(jié)合吸附能力，可在人體感染病原菌后，與細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖、肽聚糖等成分結(jié)合，中和毒素，從而減輕炎癥反應(yīng)[25]。在臨床上，低蛋白血癥的老年人易患感染性疾病，可能與此有關(guān)。
6．其他：
低白蛋白血癥是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，可影響骨代謝，造成骨量減少、骨密度降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。通過(guò)對(duì)21 121例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析[26]，發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥組股骨頸骨質(zhì)疏松患病率高達(dá)28%、腰椎骨質(zhì)疏松患高達(dá)31.4%、全髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松為20.3%，而且低蛋白血癥持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)骨質(zhì)疏松越嚴(yán)重。由于血清白蛋白攜帶負(fù)電荷，呈弱酸性，是構(gòu)成陰離子間隙的主要物質(zhì)，可以結(jié)合或釋放氫離子，在維持人體的酸堿平衡穩(wěn)定中也發(fā)揮了重要作用，因此，低蛋白血癥不利于機(jī)體水電解質(zhì)－酸堿平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。低蛋白血癥還不利于創(chuàng)面修復(fù)和傷口愈合等。
三、預(yù)防
老年人低蛋白血癥的預(yù)防主要是針對(duì)前述原因采取相應(yīng)措。
1．確保老年人營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入充足：(1)解決獨(dú)居老人食物采購(gòu)、供應(yīng)和制作問(wèn)題；(2)針對(duì)老年人口咽功能退化，為老年人制作細(xì)軟可口、營(yíng)養(yǎng)豐富的食物；(3)及時(shí)解決老年人特有或高發(fā)的疾病導(dǎo)致的消化不良和吞咽障礙等問(wèn)題；(4)老年人營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高，要加強(qiáng)篩查和評(píng)估，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，必要時(shí)在經(jīng)口膳食的基礎(chǔ)上，給予口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，甚至進(jìn)行管飼或腸外營(yíng)養(yǎng)，并追蹤隨訪[27]。
2．保護(hù)肝臟的蛋白合成功能，包括積極治療急慢性肝病和慎用有肝損害的藥物。
3．加強(qiáng)對(duì)原發(fā)病的治療，減少蛋白質(zhì)的丟失和消耗。
四、治療
1．加強(qiáng)對(duì)原發(fā)病的治療：
這是老年人低蛋白血癥預(yù)防的重要舉措，也是治療的基礎(chǔ)。不少患者隨著原發(fā)病的好轉(zhuǎn)(如急性感染得到控制等)，患者的低蛋白血癥也逐漸恢復(fù)正常。但老年人的諸多慢病，無(wú)法治愈，甚至難以得到有效控制。
2．積極補(bǔ)充能量：
老年人營(yíng)養(yǎng)不良很常見，其中35%表現(xiàn)為蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良(PEM)，這是一種膳食中能量或和蛋白質(zhì)攝入不足引起的營(yíng)養(yǎng)缺乏病，包括2種類型：消瘦和低白蛋白血癥性蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，消瘦是指患者的肌實(shí)質(zhì)和脂肪儲(chǔ)備已明顯不足，而內(nèi)臟蛋白質(zhì)和器官功能仍然正常的營(yíng)養(yǎng)代償邊緣狀態(tài)，任何進(jìn)一步的代謝性(感染、外科手術(shù)等)應(yīng)激就會(huì)導(dǎo)致低白蛋白血癥性蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。多項(xiàng)調(diào)查表明：社區(qū)老人的蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良患病率約為4%，長(zhǎng)照機(jī)構(gòu)的老年人為30%～40%，醫(yī)院ICU老年人高達(dá)50%。研究結(jié)果提示，積極能量補(bǔ)充能有效提高血清白蛋白水平、減少并發(fā)癥并顯著改善患者的預(yù)后[28]。對(duì)低蛋白血癥患者，要認(rèn)真評(píng)估其營(yíng)養(yǎng)狀況，并積極而科學(xué)地進(jìn)行干預(yù)。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持安全有效，不但不會(huì)增加危重癥患者繼發(fā)感染的發(fā)生率，還可提供足夠的營(yíng)養(yǎng)底物，改善患者腸道功能，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)[29]。Dennis等[30]的研究結(jié)果表明，早期(7 d內(nèi))喂養(yǎng)與腸外營(yíng)養(yǎng)和延遲(7 d后)喂養(yǎng)比較，卒中后吞咽障礙患者臨床獲益更多。故對(duì)需要營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的患者應(yīng)盡早啟動(dòng)腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持，優(yōu)先選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，如腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足目標(biāo)量的60%，則應(yīng)同時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)[27]。
3．靜脈輸注人血白蛋白：
血清白蛋白具有多種重要的生理功能，在前述處理的基礎(chǔ)上，適當(dāng)靜脈輸注人血白蛋白，可更快糾正低白蛋白血癥，以恢復(fù)白蛋白的生理功能。主要適應(yīng)證包括：(1)嚴(yán)重低蛋白血癥(<30 g/L)：嚴(yán)重低蛋白血癥患者短期靜脈輸注人血白蛋白可較快糾正低蛋白血癥狀態(tài)，改善臨床預(yù)后；(2)低容量性休克：美國(guó)大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》中明確指出[31]，對(duì)于休克和維持灌注壓等需要擴(kuò)充血容量的患者，一線藥物治療首選晶體溶液(如葡萄糖生理鹽水等)，如癥狀無(wú)改善同時(shí)存在給予非蛋白膠體禁忌時(shí)，應(yīng)考慮輸注人血白蛋白；(3)燒傷：嚴(yán)重?zé)齻颊叩氖б毫枯^多、蛋白丟失多，可在晶體液擴(kuò)容后期加用人血白蛋白，以5%的低濃度白蛋白輸注為宜，盡量避免在急性燒傷24 h內(nèi)使用(急性燒傷24 h內(nèi)毛細(xì)血管通透性增加，白蛋白外滲，加重組織水腫，使病情惡化)[32]；(4)肝硬化腹水患者：低蛋白血癥是導(dǎo)致肝硬化腹水的主要原因之一，經(jīng)限鈉、限水及利尿等治療腹水仍無(wú)明顯減少者，應(yīng)輸注白蛋白；也可同時(shí)抽放腹水以降低腹壓、緩解癥狀[33]，以高濃度白蛋白制劑(20%或25%)最佳[29]，輸注白蛋白還可預(yù)防大量抽腹水后可能發(fā)生的循環(huán)功能障礙及低鈉血癥；(5)腎病綜合征：對(duì)合并嚴(yán)重低蛋白血癥和高度水腫的腎病綜合征患者，短期靜脈應(yīng)用白蛋白聯(lián)合利尿劑，可顯著提高利尿效果，減輕水腫[32]；(6)血漿置換：歐洲《免疫球蛋白及白蛋白使用推薦》[32]中指出，大量血漿置換(單次>20 ml/kg或>20 ml·－1kg·周－1)的患者中可聯(lián)合使用人血白蛋白，以保證足夠的血容量。
需要指出的是低蛋白血癥是眾多疾病的并發(fā)癥，并不是獨(dú)立的疾病，必須在積極治療原發(fā)病、能量攝入充足的前提下，酌情輸注白蛋白。老年人對(duì)體循環(huán)負(fù)荷耐受力較差，在輸注白蛋白時(shí)最好做中心靜脈壓監(jiān)測(cè)，當(dāng)合并充血性心力衰竭時(shí)，輸注白蛋白應(yīng)慎重，如必須輸注，要同時(shí)積極利尿。
4．補(bǔ)充氨基酸制劑：
高支鏈氨基酸(包括纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸等)，是合成多種蛋白質(zhì)的底物，是一種安全、有效的營(yíng)養(yǎng)型氨基酸，在臨床營(yíng)養(yǎng)治療中，常規(guī)采用高支鏈氨基酸為氮源，以提高血清白蛋白水平。高支鏈氨基酸也是各種營(yíng)養(yǎng)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，對(duì)肝硬化患者合并的肝性腦病和低蛋白血癥有一定的治療作用[33]。研究結(jié)果顯示，高支鏈氨基酸可有效地改善術(shù)后肝功能不全患者的營(yíng)養(yǎng)狀況(提高患者血清總蛋白、白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平)和肝功能[34]。亦有研究結(jié)果表明，強(qiáng)化谷氨酰胺或精氨酸腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可顯著提高顱腦損傷或燒傷患者的血清白蛋白水平[35]。
5．應(yīng)用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的激素：
生長(zhǎng)激素是研究報(bào)道較早、較多的促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)合成的激素，但應(yīng)用于老年人低蛋白血癥的臨床研究報(bào)道不多，惡性腫瘤患者禁用。
總之，老年人低蛋白血癥原因多、危害大，應(yīng)引起老年病科醫(yī)生高度重視；老年人低蛋白血癥重在預(yù)防，關(guān)鍵是原發(fā)病的治療和保障營(yíng)養(yǎng)素及能量的充足攝入；營(yíng)養(yǎng)不良是老年人低蛋白血癥的發(fā)病基礎(chǔ)，因此積極補(bǔ)充能量、以改善其營(yíng)養(yǎng)狀況，靜脈輸注入血漿白蛋白只能作為臨時(shí)應(yīng)急措施。
參考文獻(xiàn)(略)
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