目前國內(nèi)外高血壓與腦卒中發(fā)病的關(guān)系、控制過高的血壓水平在預(yù)防首發(fā)腦卒中的意義方面已經(jīng)有了大量研究，但是關(guān)于高血壓與腦卒中復(fù)發(fā)的研究、各種降壓藥物在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的作用的研究的遠(yuǎn)不及一級(jí)預(yù)防研究充分，但是隨著腦卒中存活者的增多，腦卒中復(fù)發(fā)增加[1-2]
，上述主題越來越為人們所關(guān)注，本文就上述問題的國內(nèi)外研究現(xiàn)況做一綜述。
一 高血壓與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系
關(guān)于高血壓病史與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，國內(nèi)外研究報(bào)道結(jié)果比較一致，無論是病例對(duì)照研究還是前瞻性研究結(jié)果都顯示高血壓病史是腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[3-6]
，但是不同血壓水平與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系研究結(jié)果尚有一些不一致。
Alter和Friday[4-5]先后于1994年和2002年報(bào)告了美國Lehigh
Valley地區(qū)腦卒中患者高血壓病史、血壓水平與腦卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的前瞻性研究結(jié)果，二次研究均以腦卒中急性發(fā)作后4周時(shí)的血壓水平作為基線血壓，樣本量均為600例左右，但是1994年的研究隨訪時(shí)間僅有2年，而2002年的隨訪為期4年。1994年的研究發(fā)現(xiàn)高血壓病史、舒張壓（DBP）水平是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素——DBP為95
mmHg與DBP<95mmHg的腦卒中患者的復(fù)發(fā)率分別是43%和19%，而沒有發(fā)現(xiàn)收縮壓（SBP）在腦卒中復(fù)發(fā)中的作用，但是該研究是按照年齡段來劃分SBP水平的——年齡低于65歲和65歲以上者（含65歲）SBP異常水平分別定為≥150
mmHg和≥160
mmHg。2002年的研究則是以采用不同分類標(biāo)準(zhǔn)分析SBP、DBP以及單純收縮期高血壓（ISH）與腦卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果顯示高SBP與SBP正常者(≥140
mmHg vs ＜140 mmHg)、高DBP與DBP正常者（≥80 mmHg vs ＜80 mmHg）、ISH與非ISH者（SBP≥140 ,
DBP＜90 mmHg vs SBP≤140，DBP＜90 mmHg）相比，其腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)均增加了2倍以上（RR=2.4, 95%
CI:1.38-4.27）、2.4倍（RR=2.4, 95% CI: 1.39-4.15） 及2.2倍(RR=2.2, 95% CI:
1.23-3.79)。此外， Rodgars、Hier等的研究也表明無論是SBP或DBP水平增高均與腦卒中的復(fù)發(fā)有關(guān)[3,7] ,
王文等對(duì)1520例腦卒中患者4年的隨訪研究表明隨著血壓水平升高，腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)增加,SBP≥160 mmHg 者腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)是< 130 mmHg 者的2
倍；DBP ≥90 mmHg 者的腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)是< 70 mmHg 者的2.5 倍 [8] 。
然而，也有少數(shù)研究觀察到血壓水平，主要是DBP水平與腦卒中復(fù)發(fā)呈“J”型關(guān)系——DBP過高和過低都可能增加復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，Irie報(bào)告腦卒中患者最佳DBP水平為80-84
mmHg[9-10] 。有人推測(cè)長期血壓過低可能導(dǎo)致腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能慢性損傷。此外，臨床上也常有關(guān)于血壓過低誘發(fā)腦卒中的病例報(bào)告[11]
。MacMahon等[12]綜合分析幾項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果后認(rèn)為腦血管病患者在患者發(fā)病后的第1－2年內(nèi)，血壓水平與腦卒中的復(fù)發(fā)以及各種血管事件的關(guān)系并不明顯，特別是對(duì)于那些病情嚴(yán)重或處于不穩(wěn)定狀態(tài)的患者而言，但是腦卒中發(fā)病3-4年后，SBP與DBP水平對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)的作用開始呈現(xiàn)，血壓水平與腦卒中復(fù)發(fā)率的關(guān)系與首發(fā)相似——DBP每降低5
mmHg， 腦卒中的危險(xiǎn)降低1/3。
高血壓性腦出血患者的再出血也與高DBP 有關(guān)，Arakawa對(duì)74例高血壓腦出血患者隨訪2.8年，腦卒中復(fù)發(fā)率在DBP≥70
者高達(dá)10%，而在DBP＜70者中低于1.5%，但復(fù)發(fā)率與高SBP無關(guān)[13] 。
總之，從目前已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果看，高血壓病史、SBP或DBP水平過高都與腦卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)。但是腦卒中患者的血壓水平應(yīng)該保存在何種水平，需要今后對(duì)腦卒中患者的復(fù)發(fā)與死亡情況開展更多的觀察隨訪研究。
二 腦卒中患者的高血壓管理
降壓治療是預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的一個(gè)重要方面，恢復(fù)期腦卒中病情已趨于穩(wěn)定或處于恢復(fù)階段，此時(shí)除繼續(xù)改善腦循環(huán)、促進(jìn)細(xì)胞代謝、加強(qiáng)癱瘓肢體功能鍛煉等康復(fù)治療外，恰當(dāng)?shù)慕祲菏顷P(guān)鍵。從高血壓防治的角度講，伴有高血壓的腦卒中患者屬于高危人群，需要積極治療。無論是《中國高血壓防治指南》
[14] 、《美國高血壓預(yù)防、檢出、評(píng)估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告分類標(biāo)準(zhǔn)》（JNC-7）
[15]和《2003年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟高血壓處理指南》（WHO/ISH－2003）都有類似要求[16] 。
三 各類降壓藥物與腦卒中二級(jí)預(yù)防
關(guān)于降壓藥物對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防的研究已經(jīng)有30余年的歷史，但是遠(yuǎn)不如一級(jí)預(yù)防的研究充分。面對(duì)種類繁多的降壓藥物，各類藥物是否全都適用于腦卒中二級(jí)預(yù)防依然是被關(guān)注的焦點(diǎn)，目前普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)是需要大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)[12,17]
，而不能簡單地套用冠心病或腦卒中一級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，Rashid[18]解釋為盡管腦血管病和缺血性心臟病有許多相同的病因，但是有下列區(qū)別點(diǎn)：1.患者的人口學(xué)特點(diǎn)不同：腦卒中患者比缺血性心臟病患者平均年齡大10歲，女性比例偏高；2.冠心病與腦卒中的病因病理機(jī)制不同，前者較為單一，為動(dòng)脈粥樣硬化，而后者更為復(fù)雜，可以是出血性、血栓形成性、栓塞性、小血管病變等一系列原因；3.二種疾病的危險(xiǎn)因素和防治策略不完全相同：調(diào)脂治療對(duì)于冠心病有良好的預(yù)防效果，而降壓治療對(duì)于腦卒中的預(yù)防效果更好；4.由于有頸動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈硬化存在，可能會(huì)掩蓋某些降壓治療的效果——由于血壓過低，使腦血流灌注不足，導(dǎo)致腦卒中發(fā)生。
迄今為止以腦卒中患者為試驗(yàn)對(duì)象的大規(guī)模臨床試驗(yàn)究還不多，只有腦卒中后降壓治療研究(Post-Stroke Antihypertensive
Treatment Study，PATS)，培哚普利防止復(fù)發(fā)性腦卒中研究（The perindopril protection against
recurrent stroke study, PROGRESS）和腦卒中后的發(fā)病率和死亡率-依普沙坦和尼群地平在卒中二級(jí)預(yù)防中的比較研究（Morbidity
and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary
Prevention, MOSES）[19-21]
。這3項(xiàng)研究分別于1995年、2001年和2005年報(bào)告了噻嗪類利尿劑（吲哚帕胺）、ACEI（培多普利）、Ca＋＋拮抗劑（CCB，尼群地平）和ARB（依普沙坦）這幾類降壓藥物對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防作用。
PATS研究為一隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共入選了5665例既往有腦卒中或TIA的患者，分別給予吲噠帕胺或安慰劑，經(jīng)過2年的降壓治療，藥物治療組血壓下降5/2mmHg，腦卒中事件復(fù)發(fā)率降低了29%。
2001年發(fā)表的PROGRESS研究是迄今為止觀察時(shí)間最長（4年以上）、樣本量最大（N＝6105）的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，該研究評(píng)價(jià)了培哚普利單藥治療、培哚普利與吲噠帕胺聯(lián)合用藥對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)防的效果，結(jié)果顯示培哚普利單藥治療可以降低血壓5/3
mmHg，使腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)減少5%，但是試驗(yàn)組與對(duì)照組差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。而其與噻嗪類利尿劑合用時(shí)，效果明顯增加——血壓降低12/5mmHg，腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)降低43%（P＜0.05）。進(jìn)一步分析表明，積極降壓治療對(duì)不同類型的腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防效果良好，可使缺血性腦卒中患者腦卒中復(fù)發(fā)率降低26%（P＜0.05），出血性腦卒中患者腦卒中復(fù)發(fā)率降低49%（P＜0.05），提示對(duì)于腦卒中患者應(yīng)該開展常規(guī)降壓治療。PROGRESS研究還表明利尿劑與培多普利合用，不僅能降低伴有高血壓的腦卒中患者的腦卒中復(fù)發(fā)率，還能夠降低血壓正常的腦卒中患者的腦卒中復(fù)發(fā)率，而且對(duì)于不同亞型（缺血性與出血性卒中）、不同人種（亞裔和非亞裔）都有效。且其作用不受患者是否抽煙、使用抗血小板藥物、腦卒中病程長短、是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、是否有房顫的影響。
PROGRESS研究報(bào)告發(fā)表后，美國心臟協(xié)會(huì)著名雜志STROKE上開辟專欄討論降壓藥物與腦卒中二級(jí)預(yù)防的問題，引起2種觀點(diǎn)的爭論[22]
：一種觀點(diǎn)認(rèn)為，鑒于ACEI類藥物具有上述優(yōu)點(diǎn)，可以認(rèn)為該類藥物是腦卒中二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵。目前由于只有ACEI類藥物經(jīng)過大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)為有效，因此該類藥物應(yīng)該是腦卒中二級(jí)預(yù)防的首選藥物，它不僅能夠降血壓，而且不容忽視的是其降壓之外的功能——血管保護(hù)活性。另一觀點(diǎn)則不贊成上述觀點(diǎn)[17]
，Bath指出許多心血管病常用藥物，包括降壓藥物和調(diào)脂藥物，不僅具有其本身的降壓或調(diào)脂作用作用，都不同程度地具有抗炎、抗血小板、抗增生以及神經(jīng)保護(hù)活性，而不僅僅限于ACEI
類藥物有此類功能，而且ARB、
Ca＋＋拮抗劑（CCB）也一樣，因此，不應(yīng)該過分強(qiáng)調(diào)ACEI類降壓藥物的降壓以外的作用。而且PROGRESS的研究顯示培多普利只有在其與吲噠帕胺聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防效果才更為明顯，這表明噻嗪類利尿劑在預(yù)防腦卒中方面可能有特殊的作用。
2005年報(bào)導(dǎo)的MOSES研究，其目的是比較ARB類降壓藥物（依普沙坦）與CCB（尼群地平）的腦卒中二級(jí)預(yù)防效果，研究特點(diǎn)為不設(shè)空白對(duì)照，而以CCB（尼群地平）為對(duì)照，之所以選擇尼群地平治療為對(duì)照，是因?yàn)樵谙惹暗闹袊夏晔湛s期高血壓臨床試驗(yàn)中（Systolic
hypertension in the elderly : Chinese Trial ,Syst——China） [23]
，尼群地平對(duì)于腦卒中的防治效果已經(jīng)得到肯定。MOSES研究為期4年，觀察病例數(shù)1352人(試驗(yàn)組681例，671例)，隨訪時(shí)間2
.5年。結(jié)果顯示這2種降壓藥物的降壓效果幾乎完全相同——經(jīng)過3個(gè)月治療后，ARB組和CCB組分別有75.5%和77.7%的患者達(dá)到了目標(biāo)血壓（140/90mmHg以下），在整個(gè)隨訪期間，76——78%的患者血壓維持在正常水平，但是ARB組的主要終點(diǎn)事件（全死因死亡和心腦血管病復(fù)發(fā)事件合計(jì)）明顯低于CCB組21%（RR=0.79，95%CI0.66-0.96），對(duì)于心血管事件和腦血管事件終點(diǎn)事件的降低也明顯優(yōu)于對(duì)照。
2003年Rashid[18]采用Meta分析方法，系統(tǒng)回顧了1970－2001年的7項(xiàng)RCT研究結(jié)果（包括PATS和PROGRESS）。該分析所納入的研究樣本量99例－5665例，隨訪時(shí)間2－5年，結(jié)果表明不同類型降壓藥物對(duì)于腦卒中患者的二級(jí)預(yù)防效果存在差異：受體阻滯劑無效，利尿劑類降壓藥物可以使腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)減少32%，所有血管事件的危險(xiǎn)降低25%，但是對(duì)心肌梗死（MI）沒有影響；
ACEI類藥物能降低腦卒中患者M(jìn)I和所有血管事件發(fā)病危險(xiǎn)，對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)沒有影響，但是ACEI類藥物與利尿劑類合用，可以降低腦卒中患者的卒中復(fù)發(fā)、MI和其他血管事件40%－45%。關(guān)于受體阻滯劑的問題，作者分析認(rèn)為，由于Meta分析所納入的2項(xiàng)研究中，有
83%的患者卒中在急性期1個(gè)月內(nèi)就開始使用降壓藥物，可能存在治療過早的問題，從而導(dǎo)致總療效減弱。
綜上所述，目前只有利尿劑類、ACEI類、ARB類降壓藥物經(jīng)過了大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防的效果，而其他類降壓藥物在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的作用還有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
四 腦卒中伴頸動(dòng)脈狹窄患者的降壓治療
PROGRESS研究推薦對(duì)于SBP/DBP<140/85
mmHg的腦卒中患者也應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)降壓治療，但是由于該研究的對(duì)象為TIA和輕型腦卒中患者，其結(jié)果能否外推到伴有嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的腦卒中患者受到了置疑，特別是目前國內(nèi)外的高血壓防治指南中并沒有對(duì)這部分患者的高血壓管理及目標(biāo)血壓有明確的要求。
有資料表明有約20%有TIA或腦卒中史的患者有明顯的頸動(dòng)脈狹窄或至少一側(cè)頸動(dòng)脈閉塞[24,25]而這部分患者通常高血壓患病比例高[26]
,卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)極高[27-28] , 如何對(duì)于頸動(dòng)脈狹窄，特別有嚴(yán)重狹窄（狹窄≥70%或單側(cè)完全閉塞）的伴有高血壓的腦卒中患者進(jìn)行管理依然為臨床所關(guān)注，
神經(jīng)科醫(yī)師擔(dān)心降低血壓可能會(huì)減少腦血流貫注，導(dǎo)致患者腦卒中復(fù)發(fā)。為此，Rothwell[29]比較分析了歐洲頸動(dòng)脈手術(shù)試驗(yàn)（European Carotid
Surgery Trial, ECST） [27] 、北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)臨床試驗(yàn)（North American Symptomatic Carotid
Endarterectomy Trial, NASCET）[28] 和英國短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林研究（United Kingdom Transient
Ischemic Attack aspirin trial,
UK-TIA）[30]的結(jié)果，以探索頸動(dòng)脈狹窄、血壓水平與腦卒中發(fā)病的關(guān)系。結(jié)果顯示輕中度頸動(dòng)脈狹窄患者的腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)與血壓水平依然呈正相關(guān)，但是在雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%患者中，血壓水平和腦卒中危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，SBP≥140mmHg，卒中發(fā)病危險(xiǎn)有降低的趨勢(shì)。因此作者認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)有頸動(dòng)脈病變的患者而言，可以積極的進(jìn)行抗高血壓治療，但是對(duì)于雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%患者而言應(yīng)該在血管重建后再進(jìn)行抗高血壓治療。
五 小結(jié)
高血壓是腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，降壓治療是腦卒中二級(jí)預(yù)防的有效措施。但是腦卒中二級(jí)預(yù)防與腦卒中一級(jí)預(yù)防有所不同，主要的區(qū)別點(diǎn)在于①不同類型的降壓藥物對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防存在差異，經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)利尿劑類和ARB類降壓藥物對(duì)于腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用良好，ACEI類藥物在與利尿劑類藥物聯(lián)合使用后也顯示出良好的效果；②對(duì)于腦卒中患者的高血壓治療管理應(yīng)該分類進(jìn)行，對(duì)于不伴有頸動(dòng)脈狹窄或者狹窄程度不嚴(yán)重的患者，可以積極地控制過高的血壓，而對(duì)于雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%患者應(yīng)該在血管重建后再進(jìn)行降壓治療。
