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某患者，女，83歲，因“急性支氣管炎，冠心病”就診，醫(yī)生開具處方：

患者用藥后出現(xiàn)下肢肌肉疼痛難忍、活動受限的癥狀。醫(yī)生排除其他因素后，初步診斷出現(xiàn)下肢肌肉疼痛是辛伐他汀引起的不良反應(yīng)。為什么服用辛伐他汀會出現(xiàn)肌肉癥狀？他汀類引起的肌肉癥狀具體表現(xiàn)在哪些方面？在服用他汀類藥物過程中，我們應(yīng)該注意些什么呢？現(xiàn)在讓我們?nèi)娴牧私馑☆惖募〔∠嚓P(guān)知識。

特別提醒：阿奇霉素對肝藥酶CYP3A4的抑制作用弱，當(dāng)需要使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時，服用他汀類降脂藥的患者應(yīng)選用阿奇霉素，不要選用紅霉素和克拉霉素。

另外，有阿奇霉素增加辛伐他汀肌毒性的個案報道，而且兩者都有一定的肝毒性，因此在服用阿奇霉素期間（用藥期間和停藥后7天內(nèi)），辛伐他汀的劑量不宜超過20mg。

他汀類藥物是一類具有萘酯環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有良好的降血脂及心血管保護(hù)作用，是目前使用最廣泛的治療和預(yù)防高血脂的藥物。其主要的代表藥物以及常規(guī)劑量如下表所示：

常見他汀類藥物以及其常規(guī)劑量

他汀類藥物的主要毒副作用

在他汀類藥物的毒副作用中，肌毒性在臨床上表現(xiàn)得尤為嚴(yán)重。他汀類藥物導(dǎo)致的肌病包括以下幾種臨床表現(xiàn)：

1、肌痛：肌肉疼痛或無力，但肌酸激酶（Creatine，CK）水平無明顯升高；

2、肌炎：肌肉有疼痛癥狀，并且肌酸激酶（CK）水平明顯升高；

3、橫紋肌溶解：肌肉有明顯疼痛癥狀，肌酸激酶（CK）水平大幅上升（往往高于正常值10倍以上），并且可能伴有肌肉組織內(nèi)其他酶類含量水平的升高，常有褐色尿或肌紅蛋白尿。橫紋肌溶解癥相關(guān)檢查項目以及對應(yīng)的指標(biāo)如下表所示：

他汀肌毒性的確切機(jī)制還不清楚，可能機(jī)制包括：

1、引起肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Q10缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；

2、 抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；

3、 抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少。

1、注意肌肉癥狀（如疼痛、乏力等），他汀治療中任何時間出現(xiàn)肌肉癥狀或CK升高，應(yīng)努力排出其他原因，如：體力活動增加、創(chuàng)傷、癲癇發(fā)作、甲狀腺功能低下。

2、對于疾病易感的高危患者（如老年人，他汀與增加肌肉毒性藥物聯(lián)用），應(yīng)進(jìn)行基線CK測定，但對于其他患者并非常規(guī)需要。

3、由于具有臨床重要性的CK顯著性升高罕見，并且通常與體力活動或者其他原因有關(guān)。因此，他汀治療過程中，對于無癥狀患者不必測定CK。

4、接受他汀治療患者應(yīng)被告知有關(guān)肌肉癥狀危險性，特別是計劃進(jìn)行劇烈而持久耐力訓(xùn)練時尤應(yīng)注意。

5、對于出現(xiàn)肌肉癥狀患者，應(yīng)測定CK，以利于判定肌損害的危險以及便于決定是否繼續(xù)他汀治療或者改變劑量。

6、對于那些出現(xiàn)不可耐受肌肉癥狀，伴或不伴CK升高患者，排除其他病因后，應(yīng)停止他汀治療，一旦癥狀消失，可重新使用原有或者不同的他汀以及同一劑量或較低劑量。

7、對于那些肌肉癥狀可以耐受或無癥狀患者，同時CK<10×ULN時，可繼續(xù)他汀治療（以原劑量或減量），肌肉癥狀可以作為停藥或延續(xù)治療的臨床指導(dǎo)。

8、發(fā)生橫紋肌溶解患者（CK>10000IU/L或CK高于10倍正常值以上，伴血清肌酐升高或需要靜脈水化治療），應(yīng)停止他汀治療。必要時住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險-獲益情況。

他汀類藥物所致肌病多是長期服用較高劑量引起的，與某些藥物相互作用會加重其致病性，故在使用他汀類藥物前，應(yīng)充分了解其毒副作用以及和其他藥物的相互作用，并隨時關(guān)注有無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

目前已知的與他汀類藥物發(fā)生相互作用的機(jī)制主要有以下幾種：

1、影響蛋白結(jié)合：他汀類屬于高蛋白結(jié)合率藥物，與其他蛋白結(jié)合率高的藥物合用，可導(dǎo)致游離他汀類藥物濃度升高，引起不良反應(yīng)。高蛋白結(jié)合率藥物包括：華法林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英等。

2、 抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（OATP-2）：他汀類藥物肝首過代謝為40%-95%。OAPT-2介導(dǎo)肝臟對他汀類藥物的攝取，若OAPT-2被抑制，肝攝取率減少，肝首過代謝降低，血清中他汀類藥物濃度將大大增加。影響OATP-2藥物有：利福平、吉非羅齊、環(huán)孢素等。

3、影響P-糖蛋白（P-gp）活性：藥物外排蛋白，其作用為限制藥物吸收，P-gp的活性也是影響他汀類藥物代謝和生物利用度的重要因素。影響P-gp活性藥物：奎尼丁、地高辛、環(huán)孢素、利托納韋。

4、肝藥酶抑制劑：他汀類藥物主要是通過CYP3A4以及CYP2C9代謝，凡是抑制這兩種酶的藥物，都有可能引起他汀類藥物血藥濃度升高，增加他汀類肌毒風(fēng)險。具體詳情見下表：