“冬，晉文公卒。庚辰，將殯于曲沃。出絳，柩有聲如牛?！薄蹲髠鳌?/p>
一代霸主晉文公就這么給活埋進(jìn)墳?zāi)沽?。不過這也怪不了古人，畢竟沒有心電腦電，對于生死的判斷并不是那么準(zhǔn)確。甚至到了今天，怎樣才算死亡依然是個問題，畢竟有的時候，生和死的界限并不是那樣清楚，比如躺在床上只有一些基本反射的植物人，比如心死亡和腦死亡的標(biāo)準(zhǔn)之爭。
今日Nature封面推薦的一項研究[1]，讓生與死之間的灰色地帶又大了一些。耶魯大學(xué)的Zvonimir Vrselja和Nenad Sestan等，利用他們開發(fā)的BrainEx系統(tǒng)，讓本已“死去”4小時的離體的豬腦，維持了大腦的正常結(jié)構(gòu)，恢復(fù)了代謝能力，對一些外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)，甚至出現(xiàn)了一些自發(fā)的電生理活動。
不過研究人員也強(qiáng)調(diào)，他們在試驗中并沒有觀察到任何能代表意識、知覺或其它大腦高級功能的腦電活動，但這也足以在倫理和法律界引起巨大的動蕩了。
Nature封面推薦
（來自Nature）
大腦是我們作為人類最重要的器官了。所謂“我思故我在”，而思想恰恰是由大腦產(chǎn)生的。發(fā)達(dá)的大腦使得人類擁有遠(yuǎn)超其它動物的智力，并憑此征服了地球，發(fā)展出如今的文明。
但同時，大腦也是人體最為脆弱的器官之一。且不說它嬌嫩易碎的組織結(jié)構(gòu)，單就它對缺血缺氧的敏感性來說，幾乎就是大腦自稱第二，沒器官敢稱第一。
動物研究顯示，心臟驟停后僅僅幾秒，大腦的氧氣就會耗盡，意識就會消失。到了5分鐘時，ATP和葡萄糖儲備也消耗殆盡，腦功能完全恢復(fù)的可能性也隨之降低[2]。
由于大腦的脆弱性和重要性，特別是現(xiàn)在有了呼吸機(jī)、ECMO等生命支持設(shè)備，死亡過程中往往是大腦先出現(xiàn)不可逆的功能喪失，而身體其它器官還有正常功能，可以用于器官移植，這也讓腦死亡逐漸成為新的死亡標(biāo)準(zhǔn)[3]。無錫人民醫(yī)院的肺移植專家陳靜瑜，就曾經(jīng)在人民代表大會上，三次提議腦死亡立法。
（Image by Viraj Tamakuwala from Pixabay ）
然而，一些研究似乎表明，我們的大腦可能并沒有我們所想的那樣脆弱。死后數(shù)小時的人類腦組織，依然可以在培養(yǎng)基中存活數(shù)周[4]。死后10小時的人類大腦皮層中的線粒體也仍具有功能[5]。因低溫而心臟停搏數(shù)小時的人，甚至可以完全恢復(fù)神經(jīng)功能，沒有留下后遺癥[6]。
這一切，使得Zvonimir Vrselja和Nenad Sestan等猜測，在適當(dāng)?shù)臈l件下，可以讓哺乳動物死亡一定時間后，部分的恢復(fù)它們大腦中某些分子和細(xì)胞的功能。
BrainEx裝置
（來自參考文獻(xiàn)1）
為此研究人員設(shè)計了一整套恢復(fù)離體哺乳動物大腦微循環(huán)的裝置（BrainEx，BEx），包括含有血紅蛋白和一些抗凋亡藥物等成分的BEx灌注液，可以模擬正常心跳血壓和體溫的灌注設(shè)備，以及將離體大腦連接在設(shè)備上的手術(shù)方案。
利用這一套BEx系統(tǒng)，研究人員對從屠宰場獲得的已“死亡”4個小時的豬頭進(jìn)行了試驗。動脈造影、血紅素?zé)晒獬上竦仍囼烇@示，這些豬腦在BEx系統(tǒng)上灌注良好，微循環(huán)流量充足，使用增加腦血流量的藥物尼莫地平也同樣增加了這些“死亡”大腦中的“血”流量。
CTA同樣顯示大腦灌注良好
（來自參考文獻(xiàn)1）
在灌注了6個小時后，也就是這些豬死亡10小時后，研究人員對這些大腦進(jìn)行了MRI檢測，T1相下，接受BEx灌注的豬腦結(jié)構(gòu)完整，腦室大小、灰白質(zhì)對比以及解剖標(biāo)志輪廓均保持正常，而未灌注的豬腦側(cè)腦室塌陷，還有部分分解的跡象，接受對照灌注液（CP，主要為等滲PBS）灌注的豬腦也出現(xiàn)了廣泛的組織水腫。
即使大腦中特別易受缺血缺氧損傷的海馬CA1區(qū)，在接受BEx灌注后，其中的神經(jīng)元也保持了正常的椎體神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，而神經(jīng)元間傳遞信息的突觸的完整結(jié)構(gòu)，包括突觸前的裝著神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡結(jié)構(gòu)，也被保留了下來。但未接受灌注或CP灌注的大腦中，其海馬CA1神經(jīng)元都出現(xiàn)了萎縮甚至解體的現(xiàn)象。
只有BEx灌注保持了正常的腦室結(jié)構(gòu)
（來自參考文獻(xiàn)1）
BEx對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)同樣明顯。未灌注和CP灌注的大腦中的都出現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的大量破壞，而BEx灌注的大腦中這些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不但沒有被破壞，還具有正常的功能，向其中注入誘導(dǎo)炎癥的LPS依然能引起IL-6等多種細(xì)胞因子的釋放。
此外，在神經(jīng)元的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、室管膜纖毛上的細(xì)胞膜完整性、線粒體超微結(jié)構(gòu)上，接受BEx灌注的豬腦也基本保持正常，而未灌注或灌注CP的豬腦都出現(xiàn)了不同程度的損傷。
只有BEx灌注保持了正常的膠質(zhì)細(xì)胞，最左邊死后1小時的豬腦用來代表正常情況
（來自參考文獻(xiàn)1）
接下來，研究人員檢測了“動靜脈”中BEx灌注液的成分差異，發(fā)現(xiàn)在BEx灌注下，大腦對葡萄糖和氧氣的消耗也與生理條件相似。而灌注一小時后，“靜脈”中的鈉鉀離子濃度也恢復(fù)到了正常的生理水平，這反映了大腦中鈉鉀泵功能的恢復(fù)！
鈉鉀泵對于神經(jīng)可是十分重要，它維持了胞內(nèi)高鉀低鈉，胞外高鈉低鉀的離子濃度差異，是產(chǎn)生對神經(jīng)電活動，行使大腦功能的基礎(chǔ)。
確實，對于腦功能最為重要的電生理特性，也在BEx灌注下也得以保留。神經(jīng)元的膜電容、膜電阻、靜息電位等，都與正常神經(jīng)元相近，也能引出正常的動作電位。甚至在試驗中，研究人員還觀察到了自發(fā)的興奮性突觸后電流！
不過，試驗中觀察到的生物電活動都是單個神經(jīng)元的，整體上并沒有出現(xiàn)全腦的腦電活動，還不能說讓這些大腦“活”了過來。
并沒有出現(xiàn)整體 腦電活動
（來自參考文獻(xiàn)1）
愛丁堡大學(xué)的Tara Spires-Jones教授表示這項研究為研究大腦提供了一種新的方法：“更好地理解大腦功能對于理解人類的本質(zhì)是很重要的，這也將幫助我們治療像阿爾茨海默氏病這樣的腦部疾病。然而，這項研究距離保存人類死后的大腦功能還有很長的路要走。相反，它只是暫時保存了豬大腦中一些更基本的細(xì)胞功能，而沒有保存思想和個性?！?/p>
論文合著者，耶魯大學(xué)的生物倫理學(xué)跨學(xué)科中心主任Stephen Latham也強(qiáng)調(diào)：“恢復(fù)意識從來都不是這項研究的目標(biāo)，研究人員事前就準(zhǔn)備使用麻醉劑和降溫來阻止有組織的全腦電活動。所有人都同意，如果沒有明確的道德標(biāo)準(zhǔn)和制度監(jiān)督機(jī)制，就不會進(jìn)行涉及復(fù)蘇全腦活動的實驗?！?/p>
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參考文獻(xiàn)：
1. VRSELJA Z, DANIELE S G, SILBEREIS J, et al. Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem[J]. Nature, 2019, 568(7752): 336-343.
2. Greer D M. Mechanisms of injury in hypoxic-ischemic encephalopathy: implications to therapy[C]//Seminars in neurology. Copyright? 2006 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA., 2006, 26(04): 373-379.
3. Wijdicks E F M. The diagnosis of brain death[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(16): 1215-1221.
4. Verwer R W H, HERMENS W I M T, DIJKHUIZEN P A, et al. Cells in human postmortem brain tissue slices remain alive for several weeks in culture[J]. The FASEB journal, 2002, 16(1): 54-60.
5. Barksdale K A, Perez-Costas E, Gandy J C, et al. Mitochondrial viability in mouse and human postmortem brain[J]. The FASEB Journal, 2010, 24(9): 3590-3599.
6. Hughes A, Riou P, Day C. Full neurological recovery from profound (18.0 C) acute accidental hypothermia: successful resuscitation using active invasive rewarming techniques[J]. Emergency Medicine Journal, 2007, 24(7): 511-512.
本文作者 | 孔劭凡
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