降血壓新藥——替米沙坦

1.  概述

替米沙坦由德國Boehringer Ingenlheim公司研制開發(fā)，1998年獲美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為MICARDISRR，隨后相繼在十多個(gè)國家上市，上市劑型為片劑，現(xiàn)我國上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司已將該產(chǎn)品國產(chǎn)化，并已上市，商品名嘉瑟宜。

替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT₁型）拮抗劑。替米沙坦通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與許多組織的AT₁受體的結(jié)合，從而抑制了血管緊張素Ⅱ收縮血管和分泌醛固酮的作用，引起血壓降低。此外，在體內(nèi)許多組織中存在AT₂受體，替米沙坦與AT₁受體的親和力大約是與AT₂受體親和力的3000倍，因此選擇性很強(qiáng)。并且不抑制ACE，不影響緩激肽的反應(yīng)，也不與其它激素受體和離子通道結(jié)合或產(chǎn)生阻斷作用。

對(duì)于高血壓患者，替米沙坦可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓效果與其它類型的抗高血壓代表藥物具有可比性。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，不出現(xiàn)反跳性高血壓。在直接比較兩種抗高血壓藥物的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。

2.  臨床藥效及特點(diǎn)

（1）藥代動(dòng)力學(xué)顯示：作用迅速（0.3h），持續(xù)時(shí)間長 （35.4h），降壓時(shí)對(duì)心率的影響小。

（2）同依那普利比較：降壓效果優(yōu)于依那普利，兩者同利尿劑合用，效果仍為替米沙坦好，且咳嗽發(fā)生率少。^[6][11]

（3）同賴諾普利比較：降壓(收縮壓和舒張壓)效果更為明顯，咳嗽發(fā)生率替米沙坦組（16%）明顯低于賴諾普利組（60%）。^[4]

（4） 同阿替洛爾比較：降壓效果相當(dāng)，副作用(陽痿和疲勞)發(fā)生率低。

（5）同氨氯地平比較：替米沙坦組在服藥后的四小時(shí)內(nèi)和早上六點(diǎn)到十二點(diǎn)顯著性地降低心率。^[6][11][12]

總之替米沙坦與其它類抗高血壓藥物相比有以下特點(diǎn)：具有受體作用的專一性，抗高血壓作用顯著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狹窄障礙，用藥安全，耐受性良好，1日1次，服用方便。另外，它對(duì)高血壓患者的血管內(nèi)皮功能和心臟起保護(hù)作用，同時(shí)還對(duì)高血壓腎病及糖尿病腎病也有保護(hù)作用。

3.        替米沙坦與沙坦類藥物的比較

目前臨床使用的AngⅡ受體抑制劑為非肽類藥物，依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為三類：

A、聯(lián)苯四氮唑類：氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦。

B、非聯(lián)苯四氮唑類：依普沙坦、替米沙坦。

C、非雜環(huán)類：纈沙坦。

替米沙坦特有的異芳香修飾基團(tuán)，使該藥脂溶性很強(qiáng)，具有很好的組織穿透性。同時(shí)，異芳香基團(tuán)使替米沙坦與AT1受體的親合力增強(qiáng)，從而使其對(duì)血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更為強(qiáng)大。 替米沙坦是擁有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，可有效控制血壓長達(dá)24小時(shí)，尤其可良好控制清晨高血壓，副作用少且耐受性好。替米沙坦的突出特點(diǎn)是，在治療高血壓的同時(shí)還可保護(hù)靶器官，并可防治相關(guān)的伴發(fā)疾病，適用于對(duì)其他降壓藥物不能耐受或過敏的高血壓患者。

（1）替米沙坦與氯沙坦的比較^[1][5][8]

替米沙坦降壓效果明顯大于第一代的沙坦類藥物氯沙坦，從體內(nèi)試驗(yàn)來看，本品與大鼠肺組織AT1受體結(jié)合，其抑制常數(shù)較氯沙坦強(qiáng)6倍。替米沙坦的生物利用度（50%）明顯高于氯沙坦（30%），因此劑量也小于后者，故毒副作用也小。替米沙坦具有比氯沙坦更好的耐受性,更持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果,具有服用簡(jiǎn)單、安全、有效的優(yōu)點(diǎn)。尤其對(duì)于應(yīng)用ACEI藥物引起的咳嗽而難以堅(jiān)持用藥的患者,本品是理想的替代藥品。

（2）替米沙坦與坎地沙坦的比較^[8]

替米沙坦和坎地沙坦是僅有的2個(gè)每天服用一次的降血壓藥，雖然坎地沙坦作用強(qiáng)度大，應(yīng)用劑量小，但替米沙坦比坎地沙坦的半衰期更長，是沙坦類作用時(shí)間最長的降血壓藥。它也是一個(gè)非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，可選擇性地、難以逆轉(zhuǎn)的阻滯AT1受體，而對(duì)其他受體系統(tǒng),尤其是涉及心血管系統(tǒng)的受體無影響。

（3）替米沙坦與纈沙坦的比較^[8][10]

替米沙坦的生物利用度（50%）明顯高于纈沙坦（30%），因此劑量也小于后者，故毒副作用也小。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)比較替米沙坦和纈沙坦對(duì)輕中度高血壓患者的療效臨床試驗(yàn)表明：替米沙坦80mg/d與同劑量的纈沙坦相比,在服藥間歇的后6小時(shí)內(nèi)對(duì)舒張壓的降壓效果更好，可能為替米沙坦有更長的半衰期或更強(qiáng)的降壓作用之故。研究證實(shí)24小時(shí)內(nèi)以及在服藥間歇后6小時(shí)內(nèi)，替米沙坦具有更持續(xù)穩(wěn)定的降壓效果。

7.  國產(chǎn)的替米沙坦片與進(jìn)口藥品體外溶出的比較

   通過對(duì)國產(chǎn)信誼嘉華生產(chǎn)的替米沙坦片和進(jìn)口勃林格殷格翰（參比制劑）的替米沙坦片,商品名：美卡素。體外溶出度的相似因子f2以及與參比制劑的相似程度比較。

結(jié)果：自制制劑與參比制劑在0.1N鹽酸、水與pH7.4的緩沖液溶出介質(zhì)中的相似因子f2分別為52.79，51.15和51.29。在pH4.5的溶出介質(zhì)中，自制制劑與參比制劑均不能很好的溶出。因此由信誼嘉華生產(chǎn)的替米沙坦片的溶出度與勃林格殷格翰制劑相似。自制制劑與參比制劑等效。

 結(jié)論：用相似因子能指示出自制制劑與參比制劑的溶出度的相似程度。信誼嘉華生產(chǎn)的替米沙坦片與勃林格殷格翰的替米沙坦片劑體外溶出度相似。

5.        國產(chǎn)的替米沙坦片與進(jìn)口藥品臨床生物利用度比較

20名男性健康志愿者隨機(jī)交叉單劑量口服80mg替米沙坦片試驗(yàn)制劑后，對(duì)照制劑德國Boehringer Ingenlheim公司美卡素為參比，用梯形面積法（AUC）估算替米沙坦制劑的相對(duì)生物利用度為97.3%±15.4%（72.1%~120.7%），生物利用度符合要求。單劑量口服80mg替米沙坦試驗(yàn)制劑和美卡素對(duì)照制劑后時(shí)曲線末端相消除半衰期（t_1/2）、平均駐留時(shí)間（MRT）、峰濃度（C_max）、峰時(shí)間（t_max）、AUC_0~48、AUC_0~∞分別為：24.6±10.5h和23.1±7.11h，24.1±11.2h和22.2±6.46h，347.3±122.5ng/ml和339.2±108.1ng/ml，0.99±0.34h和0.94±0.36h，1526.3±563.8ng.h/ml和1587.0±609.6ng.h/ml，1812.6±666.2ng.h/ml和1854.2±683.1ng.h/ml。經(jīng)三因素方差分析顯示替米沙坦制劑和美卡素對(duì)照制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t_max、InC_max、InAUC_0~48均無顯著性差異（p>0.05），進(jìn)一步對(duì)InC_max、InAUC_0~48進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩種制劑生物等效。

6.        總結(jié)

高血壓是老年人的常見病和多發(fā)病，替米沙坦是此類藥物中第一個(gè)真正的“1日1次”治療藥物^[12]。在目前已上市的沙坦藥物中，替米沙坦的半衰期最長，是沙坦類抗高血壓作用時(shí)間最長的降血壓藥^[13]，值得臨床推廣應(yīng)用。由上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的嘉瑟宜無論從體外溶出度，還是臨床效果，都與進(jìn)口的替米沙坦均接近，并且價(jià)格更容易接受，減輕了病人的負(fù)擔(dān)。

7.        參考文獻(xiàn)

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