為研究這些孩子，Knickmeyer等對所有可能出現(xiàn)的情況都進(jìn)行了充分準(zhǔn)備。Knickmeyer對研究這些孩子充滿興趣，過去曾經(jīng)研究過他們的腸道內(nèi)微生物，包括細(xì)菌和病毒的類型。她的研究項目是“糞便研究”，主要觀察腸道微生物對兒童大腦發(fā)育的影響。
研究進(jìn)入到關(guān)鍵階段，大量來自無菌動物實驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對動物行為和大腦的生理和生物化學(xué)都可產(chǎn)生影響。雖然關(guān)于人類的研究資料相對較少，但是科學(xué)家已經(jīng)知道和腸道菌群關(guān)系密切的許多神經(jīng)精神疾病，如焦慮、抑郁、自閉、精神分裂和神經(jīng)退行性疾病等，不過只是知道有關(guān)系，并沒有確定具體細(xì)節(jié)。
加州大學(xué)圣地亞哥分校微生物學(xué)家Rob Knight說，一般來說，我們很難確定菌群差異和疾病的因果關(guān)系，這也是該領(lǐng)域比較突出的問題。有許多線索提示，大腦的發(fā)育和腸道菌群存在聯(lián)系，但關(guān)于這些關(guān)系的細(xì)節(jié)過程了解甚少。
一些營養(yǎng)補充劑公司聲稱，補充益生菌不僅可以幫助消化功能，而且對心理情緒健康也大有作用。一些藥物企業(yè)也渴望從腸道微生物及其產(chǎn)物分子中尋找能治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥。
科學(xué)家和基金機構(gòu)主要希望了解現(xiàn)象背后的機制。過去2年，國立精神健康研究所NIMH投入1百萬美元，資助7個早期研究項目，每個項目都會分析“微生物－腸－腦”軸相關(guān)內(nèi)容。Knickmeyer的項目就是其中之一。今年阿靈頓美國海軍研究辦公室同意今后幾年投入5200萬美元支持研究“腸道在認(rèn)知和應(yīng)激反應(yīng)中的作用”。歐盟也投入9百萬歐元設(shè)立一個5年研究項目MyNewGut，該項目的兩大目標(biāo)是大腦發(fā)育和大腦疾病。
最新的研究目標(biāo)已經(jīng)超越簡單基礎(chǔ)觀察和相關(guān)性分析，初步研究結(jié)果提示這一現(xiàn)象背后的復(fù)雜性?？茖W(xué)家開始意識到，腸道菌群是通過激素、免疫分子和特定代謝產(chǎn)物等多種方式對大腦產(chǎn)生多方面的影響。目前更多看法屬于猜測，并沒有非常確定的證據(jù)，因此這方面仍然需要建立更好的研究方法模式，這是非常值深入研究的。
正常情況下，血腦屏障可以避免細(xì)菌和生物大分子進(jìn)入大腦，細(xì)菌不能侵入大腦，因此很少人會想到細(xì)菌和大腦會發(fā)生直接的關(guān)系。不過一旦發(fā)生病毒和細(xì)菌入侵，會產(chǎn)生強烈的反應(yīng)，例如腦炎和狂犬病等。但過去主流醫(yī)學(xué)領(lǐng)域認(rèn)為多數(shù)細(xì)菌對大腦不會產(chǎn)生影響。不過現(xiàn)在這種觀點正逐漸發(fā)生改變。
2000年，加拿大一個小鎮(zhèn)Walkerton發(fā)生洪水，導(dǎo)致大腸桿菌和空腸彎曲桿菌污染飲用水的事件，大約2300人發(fā)生胃腸炎，許多人后來發(fā)生慢性腸易激綜合征(IBS)。
經(jīng)過持續(xù)8年對Walkerton居民的隨訪研究，麥克馬斯特大學(xué)胃腸病學(xué)家斯蒂芬·柯林斯發(fā)現(xiàn)，心理問題如抑郁和焦慮是這些患者發(fā)生慢性腸易激綜合征的另一個危險因素。麥克馬斯特胃腸病學(xué)家Premysl Bercik說，這種關(guān)系引起一個有趣的問題。精神疾病如抑郁癥是否來自于炎癥，或者是消化道細(xì)菌感染導(dǎo)致。
麥克馬斯特研究小組開始用動物尋找問題的答案。2011年發(fā)表的論文是將不同菌株和不同品系的老鼠進(jìn)行移植，發(fā)現(xiàn)某些行為和細(xì)菌類型存在關(guān)系。Bercik說，結(jié)果令人驚訝。研究發(fā)現(xiàn)本來“相對害羞”老鼠攜帶來自有冒險精神動物的微生物群會表現(xiàn)出更多探索性行為。這說明微生物群能顯著影響動物的行為表現(xiàn)。未發(fā)表的研究表明，將人類腸易激綜合癥和焦慮患者糞便細(xì)菌移植給小鼠，可誘發(fā)焦慮行為。對照組健康人糞便細(xì)菌移植給小鼠不會產(chǎn)生這種效應(yīng)。
為研究這些現(xiàn)象回答對這些現(xiàn)象的質(zhì)疑，微生物學(xué)家不得不學(xué)習(xí)如何研究動物行為，如何用手拿和飼養(yǎng)動物，這些過去本來都是生理學(xué)和病理學(xué)家的工作。關(guān)于腸道菌群的研究常用的動物是一種無菌老鼠，這些動物出生時必須通過剖腹產(chǎn)，避免在出生時被產(chǎn)道細(xì)菌接種。然后在無菌培養(yǎng)環(huán)境中飼養(yǎng)，喂養(yǎng)經(jīng)過高壓熱消毒的食物，呼吸經(jīng)過無菌過濾的空氣。
2011年，卡羅林斯卡學(xué)院免疫學(xué)家Sven Pettersson和神經(jīng)學(xué)家Rochellys Diaz Heijtz等研究發(fā)現(xiàn)，與普通有菌動物相比，無菌鼠不容易出現(xiàn)焦慮行為。對老鼠來說，焦慮行為少并不是好現(xiàn)象，因為在自然界不能快速逃離危險，容易被天敵殺死。也就是說，體內(nèi)沒有細(xì)菌的動物不健康，不安全。進(jìn)一步研究動物大腦發(fā)現(xiàn)，這些無菌動物的紋狀體內(nèi)關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)如5 -羥色胺水平更高，這些神經(jīng)遞質(zhì)和焦慮行為關(guān)系密切。這些無菌動物成年后，即使變成有菌環(huán)境，其行為學(xué)特征仍然無法恢復(fù)正常，但是在出生后迅速換成有菌環(huán)境，則可以避免發(fā)生這種后果。這說明細(xì)菌對大腦發(fā)育產(chǎn)生的影響存在一個窗口期，錯過該窗口期，再補充細(xì)菌也不會有明顯作用。
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