他汀類藥物以降低高水平的低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇是當代治療的基石，以降低臨床上需要一級或二級預(yù)防的患者發(fā)生主要不良心血管事件的風險。 1然而，7% 至 29% 的患者報告肌肉骨骼不良反應(yīng)會阻止他們使用他汀類藥物或限制他們接受指南推薦劑量的能力。停用他汀類藥物治療會增加不良心血管事件的風險。貝培多酸（Bempedoic acid） 是一種 ATP 檸檬酸裂解酶抑制劑，被FDA批準用于降脂。Bempedoic acid 與他汀類藥物相似，因為它減少肝臟膽固醇合成并提高 LDL 受體表達，從而增加 LDL 膽固醇從體內(nèi)清除。
在幾項研究中，貝培多酸將低密度脂蛋白膽固醇水平降低了 17% 至 28%，這一發(fā)現(xiàn)促使其在 2020 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準。 然而，仍然缺乏關(guān)于 bempedoic acid 對心血管事件影響的隨機對照試驗的數(shù)據(jù)。 我們進行了 CLEAR結(jié)果試驗，以確定貝培多酸對他汀不耐受人群的不良心血管事件的影響。
我們進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，涉及因不可接受的不良反應(yīng)而不能或不愿服用他汀類藥物的患者（“他汀類藥物不耐受”患者）以及患有心血管疾病或心血管疾病的高危患者。 患者被分配接受口服 bempedoic 酸，每天 180 毫克，或安慰劑。
主要終點是主要不良心血管事件的四組分復(fù)合，定義為心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠狀動脈血運重建，在首次事件發(fā)生時間分析中進行評估。 關(guān)鍵的次要終點，也在首次事件發(fā)生時間分析中進行了評估，并按等級順序進行了測試，包括由心血管原因死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死組成的三組分復(fù)合終點； 致死性或非致死性心肌梗塞； 冠狀動脈血運重建術(shù)； 致命或非致命中風； 死于心血管原因； 和任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>
結(jié)果顯示，2016 年 12 月至 2019 年 8 月期間，共有 13,970 名患者接受了隨機分組； 6992 人被分配到 bempedoic 酸組，6978 人被分配到安慰劑組。 患者通過試驗的流程見補充附錄圖 S1。 試驗組患者的基線特征相似（表 1 和表 S1）。 平均 (±SD) 年齡為 65.5±9.0 歲，6740 名患者 (48.2%) 為女性，6373 名 (45.6%) 患有糖尿病，9764 名 (69.9%) 之前有過心血管事件，3174 名 (22.7%) 正在服用 他汀類藥物，1612 人 (11.5%) 正在接受依折麥布治療。 平均低密度脂蛋白膽固醇水平為 139.0 毫克/分升（3.59 毫摩爾/升），平均高密度脂蛋白膽固醇水平為 49.5 毫克/分升（1.28 毫摩爾/升），中位甘油三酯水平為 159.0 毫克/分升（1.80 毫摩爾/升） )，中位高敏 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平為 2.3 毫克/升。
患者的中位隨訪時間為 40.6 個月。 bempedoic acid 組 2035 名患者 (29.1%) 和安慰劑組 2212 名患者 (31.7%) 提前終止試驗治療方案。 暴露于 bempedoic acid 和安慰劑的持續(xù)時間相似，患者接受指定方案的潛在隨訪時間分別為 82.7% 和 81.0%。 13,313 名患者 (95.3%) 可獲得主要終點的完整評估，13,886 名 (99.4%) 患者可獲得生命狀態(tài)。 2022 年 2 月 24 日沖突開始后，烏克蘭試驗地點的關(guān)鍵療效終點數(shù)據(jù)受到審查。
隨著時間的推移，試驗方案對 LDL 膽固醇和高敏 CRP 的影響如圖 1 所示。bempedoic acid 治療 6 個月后的平均 LDL 膽固醇水平為 107.0 毫克/分升（2.77 毫摩爾/升），與 136.0 毫克/分升（3.52 毫摩爾/升）與安慰劑，差異為 29.2 毫克/分升（0.76 毫摩爾/升）； 觀察到的降低百分比差異為 21.1 個百分點（95% 置信區(qū)間 [CI]，20.3 至 21.9），有利于 bempedoic 酸。 在 6 個月時，LDL 膽固醇水平降低了 20.3 個百分點（表 2），使用缺失數(shù)據(jù)的模式混合模型進行了調(diào)整。 在試驗期間，bempedoic acid 組和安慰劑組 LDL 膽固醇水平降低的時間平均差異為 22.0 毫克/分升（0.57 毫摩爾/升）； 減少百分比的差異為 15.9 個百分點，有利于 bempedoic acid。 在安慰劑組的患者中，15.6% 的患者接受了額外的降脂治療，而 bempedoic acid 組的這一比例為 9.4%。 在 6 個月時，bempedoic acid 的中位高敏 CRP 水平百分比變化差異為 -21.6 個百分點（95% CI，-23.7 至 -19.6）。 表 S2 提供了試驗方案對三級脂質(zhì)生物標志物影響的數(shù)據(jù)。
bempedoic acid 組 819 名患者 (11.7%) 和安慰劑組 927 名患者 (13.3%) 發(fā)生了主要終點事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠狀動脈血運重建）（危險 比，0.87；95% CI，0.79 至 0.96；P=0.004)（表 2 和圖 2A）。 與安慰劑相比，bempedoic acid 的前三個關(guān)鍵次要終點事件風險顯著降低。 bempedoic acid 組 575 名患者 (8.2%) 和安慰劑組 663 名患者 (9.5%) 發(fā)生了心血管原因死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死（第一個關(guān)鍵次要終點）（風險比，0.85 ；95% CI，0.76 至 0.96；P=0.006)（表 2 和圖 2B）。 bempedoic acid 組 261 名患者 (3.7%) 和安慰劑組 334 名患者 (4.8%) 發(fā)生了致死性或非致死性心肌梗死（第二個關(guān)鍵次要終點）（風險比，0.77；95% CI，0.66 至 0.91；P=0.002）（表 2 和圖 2C）。 bempedoic acid 組 435 例患者 (6.2%) 和安慰劑組 529 例患者 (7.6%) 發(fā)生冠狀動脈血運重建（第三個關(guān)鍵次要終點）（風險比，0.81；95% CI，0.72 至 0.92；P =0.001)（表 2 和圖 2D）。 其他關(guān)鍵次要終點（致死性或非致死性卒中、心血管原因死亡和全因死亡）的結(jié)果在 bempedoic acid 組和安慰劑組之間沒有顯著差異（表 2 和圖 S2）。
表 3 和表 S3 中報告了不良事件。 不良事件、嚴重不良事件和導(dǎo)致試驗方案終止的不良事件的總發(fā)生率在苯哌多酸組和安慰劑組之間沒有顯著差異。 除了肝酶水平升高（bempedoic acid 組為 4.5% vs. 安慰劑組為 3.0%）和腎臟事件（11.5 bempedoic acid 組的 % 對比安慰劑組的 8.6%）。 據(jù)報道，bempedoic acid 組 5.6% 的患者和安慰劑組 6.8% 的患者出現(xiàn)肌痛。 研究人員報告了 8 名患者 (0.06%) 的橫紋肌溶解癥，其中 2 名患者（每個試驗組各 1 名）符合橫紋肌溶解癥的診斷標準（表 S4）。
在有心血管疾病一級或二級預(yù)防臨床指征但不能或不愿服用指南推薦劑量他汀類藥物的患者中，主要終點事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風）的風險 在中位隨訪 40.6 個月后，bempedoic acid 的發(fā)生率顯著低于安慰劑組 13%，發(fā)生率的絕對組間差異為 1.6 個百分點。 對前三個關(guān)鍵次要終點的分層測試也顯示，與安慰劑相比，bempedoic acid 具有顯著益處。 與安慰劑相比，bempedoic acid 的心血管原因死亡、非致死性中風或非致死性心肌梗死（第一個關(guān)鍵次要終點）風險降低 15%，致死性或非致死性心肌梗死和冠狀動脈血運重建的風險降低 23% 和 19% 分別降低。 在 6 個月時，bempedoic acid 組觀察到的平均 LDL 膽固醇水平降低幅度大于安慰劑組，并且與安慰劑組相比，bempedoic acid 降低了高敏 CRP 水平。
在這項隨機、安慰劑對照試驗中，有臨床指征的心血管疾病一級或二級預(yù)防但不能或不愿服用推薦劑量的他汀類藥物的患者在 40.6 個月的中位隨訪期間使用 bempedoic acid 治療顯著降低 主要不良心血管事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或冠狀動脈血運重建）的風險。
原始出處：
Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients， March 4, 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2215024
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