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李亞杰，趙獻(xiàn)軍
西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院
    人和動(dòng)物的胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜及一些和分泌腺有關(guān)黏膜，構(gòu)成了機(jī)體的重要黏膜系統(tǒng)，它對(duì)人和動(dòng)物的健康至關(guān)重要。黏膜免疫已經(jīng)成為新的免疫研究熱點(diǎn)，這是因?yàn)闄C(jī)體95%以上的感染發(fā)生在黏膜或由黏膜入侵機(jī)體，另外黏膜既存在局部免疫，又存在共同黏膜免疫系統(tǒng)（common mucosal immune system, CMIS)。動(dòng)物的先天性或非特異性免疫應(yīng)答，亦即機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和排除各種異物，主要依靠機(jī)體黏膜的屏障作用。

1 腸道黏膜免疫


1.1 腸道黏膜免疫的重要性
    腸道不僅是消化吸收的重要場(chǎng)所，同時(shí)也是“應(yīng)激反應(yīng)的中心器官”和“多臟器功能衰竭（multiple organ deficiency syndrome,NODS）的始動(dòng)器官”，又是機(jī)體內(nèi)最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素庫(kù)。腸道黏膜免疫系統(tǒng)包括腸道相關(guān)淋巴組織（gut associated lymphoid tissues, GALT）和有關(guān)細(xì)胞、分子成分，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、各種白細(xì)胞、嗜銀細(xì)胞和抗體、溶菌酶、抗菌肽等。腸道相關(guān)淋巴組織由腸上皮淋巴細(xì)胞（intestinal intraepithelial lymphocytes, IEL）、固有層淋巴細(xì)胞(lamina propria lymphocyte, LPL)、微皺褶細(xì)胞（又稱膜上皮細(xì)胞、M細(xì)胞）和回腸集合淋巴結(jié)（payer’s patches, PP）等腸相關(guān)淋巴組織構(gòu)成[1]。它可抵御細(xì)菌、病毒和毒素從消化道入侵，腸黏膜抗體形成細(xì)胞占體內(nèi)的抗體細(xì)胞的70%～80%，產(chǎn)生免疫球蛋白 A（IgA）的量比體內(nèi)其他Ig類型的總量還要多。腸道與單核?巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、肝、脾等免疫功能器官相比，是最大的免疫器官。腸道淋巴組織最大，超過(guò)所有組織。腸道黏膜面積巨大，約2倍于皮膚表面，每時(shí)每刻黏膜都要接觸大量抗原，擔(dān)負(fù)著重要的免疫功能。


1.2 腸道黏膜免疫的機(jī)制
    黏膜免疫與系統(tǒng)免疫有所不同，黏膜免疫主要是發(fā)揮免疫抑制作用，而系統(tǒng)免疫主要起免疫增強(qiáng)作用，這與兩個(gè)系統(tǒng)的不同作用方式有關(guān)。對(duì)抗病原微生物的腸黏膜免疫可分為先天性免疫和后天獲得性免疫，其先天性免疫是構(gòu)成腸黏膜屏障的基礎(chǔ)[2]。
發(fā)生在腸道中的黏膜免疫反應(yīng)是由腸黏膜表面附著的抗原引發(fā)的，腸道黏膜中的淋巴濾泡集結(jié)將抗原物質(zhì)轉(zhuǎn)移到淋巴濾泡集結(jié)中的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞對(duì)抗原進(jìn)行加工，并將抗原轉(zhuǎn)移給輔助性T細(xì)胞，輔助性T細(xì)胞激活B淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)產(chǎn)生大量分泌型IgA（SIgA），SIgA是黏膜免疫的主要效應(yīng)因子，雖然SIgA難以通過(guò)激活補(bǔ)體等途徑直接殺傷病毒，但是可以通過(guò)大量非炎性反應(yīng)途徑清除病毒感染。SIgA發(fā)揮主要作用的部位是局部黏膜，局部黏膜免疫的基本原理是由于局部抗原刺激比全身更能有效的刺激機(jī)體黏膜分泌大量SIgA，可有效中和黏膜上皮內(nèi)的病原體、細(xì)菌毒素和酶，捕捉黏膜內(nèi)層病原體，削弱細(xì)菌表面疏水性，阻止病毒附著、細(xì)菌黏附和抗原的黏附，刺激腸道黏膜表面分泌黏蛋白降解病毒，同時(shí)加速黏液在黏膜表面移動(dòng)，從而加速了細(xì)菌和內(nèi)毒素等有毒物質(zhì)的排出，還可與細(xì)菌等形成免疫復(fù)合物并排除體外。大量的黏膜免疫細(xì)胞參與攝取、遞呈抗原、誘導(dǎo)發(fā)生免疫反應(yīng)、產(chǎn)生免疫效應(yīng)因子（主要是SIgA），發(fā)揮免疫作用，抵抗病原微生物對(duì)機(jī)體的侵襲。

2 益生菌對(duì)腸道黏膜免疫的作用

2.1 益生菌對(duì)腸道黏膜免疫作用的機(jī)理
    腸道微生物對(duì)腸道組織的形態(tài)功能和代謝有很大影響。動(dòng)物胃腸道的微生物數(shù)量超過(guò)了動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞的數(shù)量，種類達(dá)400多種[3],而這些微生物在動(dòng)物的消化道內(nèi)又具有定位、定性、定量和定宿主等特點(diǎn)。正常腸道內(nèi)定植有雙歧桿菌、優(yōu)桿菌、乳酸桿菌和類鏈球菌等厭氧菌和革蘭氏陰性菌為主的菌群，這些菌為腸道正常菌群的優(yōu)勢(shì)菌群，與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道的生物屏障，能通過(guò)占位效應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)及其分泌的各種代謝產(chǎn)物及細(xì)菌素等抑制條件致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)及外來(lái)致病菌的入侵，維持腸道的微生態(tài)平衡。毫無(wú)疑問(wèn)，腸道菌群在腸道免疫中起著非常重要的作用[4]。腸道菌群的協(xié)調(diào)是維持動(dòng)物正常消化功能和防止疾病發(fā)生的一個(gè)重要因素，當(dāng)外界環(huán)境變化時(shí)，腸道內(nèi)的條件性病原菌就會(huì)引發(fā)消化道疾病，此時(shí)黏膜屏障的功能就會(huì)受損，腸腔內(nèi)細(xì)菌可達(dá)到腸系膜淋巴結(jié)，并可能進(jìn)一步侵犯遠(yuǎn)處臟器.
益生菌作為一種活的有機(jī)體，存在腸道黏膜上并對(duì)腸道黏膜有保護(hù)和上接作用，可以治療各種腸道疾病。種種跡象表明益生菌在腸道黏膜免疫作用中發(fā)揮重大的功效 [5-6]。在動(dòng)物的飼料中添加一定量的益生菌或微生態(tài)制劑，對(duì)預(yù)防外界環(huán)境變化時(shí)腸道菌群的紊亂有明顯的作用。益生菌可直接作用于宿主的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)腸道免疫，并刺激胸腺、脾臟和法氏囊等免疫器官的發(fā)育，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活力或發(fā)揮佐劑作用，活化腸黏膜內(nèi)相關(guān)淋巴組織，使SIgA分泌增加。通過(guò)增強(qiáng)T、
B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的反應(yīng)性，發(fā)揮特異性免疫作用活化腸黏膜內(nèi)的相關(guān)淋巴組織，使SIgA生物合成增加提高消化道黏膜免疫功能，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。益生菌來(lái)源于腸道正常菌群的生理性活菌制劑，無(wú)毒無(wú)害進(jìn)入體內(nèi)大量繁殖，迅速補(bǔ)充腸道正常菌群，糾正菌群失衡，提高定植能力。益生菌的細(xì)胞壁成分、代謝產(chǎn)物、菌體細(xì)胞等均可能刺激動(dòng)物的腸道黏膜免疫系統(tǒng)。在腸道黏膜表面上存在分泌性免疫（secretory immunity）,而黏膜表面上的SIgA提供了第一道免疫防線。SIgA是黏膜組織免疫應(yīng)答的特征，SIgA抗體可通過(guò)阻礙黏膜與細(xì)菌和病毒的接觸從而給黏膜表面提供特殊的免疫屏障。在穿越上皮時(shí)，在上皮細(xì)胞內(nèi)顯示其抗微生物的能力。
2.2 益生菌對(duì)腸道黏膜的細(xì)胞免疫作用
益生菌包括乳酸酸菌和芽孢桿菌，已經(jīng)有試驗(yàn)證明益生菌可以加強(qiáng)哺乳動(dòng)物腸道黏膜的抗體反應(yīng)，也有研究表明，在鳥(niǎo)類腸道中益生菌可增加腸道免疫耐受[7]。楊玉榮等[8]報(bào)道雛雞灌服益生素后檢測(cè)盲腸扁桃體，派伊爾結(jié)，哈德?tīng)栂買gA，IgM和IGGgG生成細(xì)胞數(shù)量明顯高于對(duì)照組，表明益生素能提高雛雞呼吸道和消化道黏膜免疫組織抗體生成細(xì)胞數(shù)量。葛鳳霞(1998)等報(bào)道，乳酸桿菌注入小鼠腹腔后，反應(yīng)巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)的酸性磷酸酶。非特異性酯酶的數(shù)量明顯增加，巨噬細(xì)胞的體內(nèi)及體外細(xì)胞毒作用也顯著增強(qiáng)。電鏡下，可以觀察巨噬細(xì)胞體積增大，偽足增多，細(xì)胞器的數(shù)量增多。柳洪潔等[9]報(bào)道干酪乳酸桿菌和保加利亞乳酸桿菌還通過(guò)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性的增強(qiáng)來(lái)提高機(jī)體的免疫。巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活化，有益于增強(qiáng)周圍血管和局部淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞的免疫。劉克琳(1994)研究報(bào)道，肉雞飼喂微生物飼料添加劑后6周胸腺、脾臟和法氏囊重量分別較對(duì)照組高出一半以上。動(dòng)物免疫器官重量的增加是由于其自身細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和分裂增加所致，重量增加表明機(jī)體的免疫機(jī)能提高[9]。且淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量也明顯增多，由漿細(xì)胞產(chǎn)生特異抗體，發(fā)揮體液免疫功能，從而健全全身免疫系統(tǒng)，提高免疫功能。益生菌可激活巨噬細(xì)胞的活性及細(xì)胞因子介導(dǎo)素的分泌，增強(qiáng)免疫功能。Gill
H S報(bào)道，益生菌能夠激發(fā)機(jī)體特異性和非特異性的免疫應(yīng)答，從而能夠預(yù)防和治療胃腸道的疾病[10]。


2.3 益生菌對(duì)腸道黏膜的體液免疫作用
腸黏膜免疫屏障指SIgA的抗細(xì)菌黏附功能和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用。SIgA能夠中和毒素、病毒和酶等生物活性抗原，具有廣泛的保護(hù)作用，但其主要作用是阻止細(xì)菌對(duì)腸上皮細(xì)胞表面的吸附[11]。有試驗(yàn)證明，給1日齡雛雞飼喂乳酸桿菌，在早期可以顯著提高雛雞消化道SIgA抗體的水平。隨著日齡的增加，試驗(yàn)組和對(duì)照組之間SIgA抗體水平趨于一致。動(dòng)物研究顯示，腸道內(nèi)給予乳酸桿菌能顯著減少新生動(dòng)物腸道內(nèi)致病性大腸埃希菌的易位[12]。臨床研究也證實(shí)，新生兒喂養(yǎng)益生菌后，腸道內(nèi)厭氧菌群增加而致病性微生物減少，同時(shí)血中內(nèi)毒素或細(xì)菌易位。
Mangiante等對(duì)急性胰腺炎動(dòng)物模型的研究結(jié)果也顯示，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在應(yīng)用乳酸桿菌后腸道細(xì)菌易位發(fā)生率顯著降低。在腹膜炎動(dòng)物模型中，植物乳酸桿菌能阻止內(nèi)毒素進(jìn)入血液。植物乳酸桿菌299和299v還能抑制革蘭氏陰性厭氧菌、大腸埃希菌、難辨梭菌及亞硝酸鹽的產(chǎn)生[13]。
2.4 益生菌對(duì)腸道黏膜免疫的影響
乳酸桿菌、芽孢桿菌、雙歧桿菌和酵母菌是益生菌制劑中最常用、具代表性的菌種。各種菌通過(guò)腸道并在腸道壁黏附發(fā)揮益生作用[14]。

（1）乳酸桿菌。腸道免疫作用的產(chǎn)生主要依賴原籍菌群，當(dāng)微生物菌群在動(dòng)物出生后就發(fā)展并延續(xù)整個(gè)生命的時(shí)候，微生物與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用也開(kāi)始了。乳酸桿菌作為一種重要的原籍菌，能通過(guò)與腸上皮表面特異性的受體結(jié)合，有序地定植在腸上皮表面，構(gòu)成有層次的厭氧菌菌膜，并與其他厭氧菌一起構(gòu)成膜菌群。它們一方面起占位性保護(hù)作用，保護(hù)腸黏膜免受其他病原菌的黏附與入侵；另一方面通過(guò)產(chǎn)生有機(jī)酸、過(guò)氧化氫等其他物質(zhì)抑制病原菌的黏附、生長(zhǎng)和繁殖，從而發(fā)揮屏障效應(yīng)。研究顯示，植物乳酸桿菌299v是通過(guò)表達(dá)甘露糖特異性黏附素而與宿主腸上皮發(fā)生黏附。另外，乳酸桿菌還能促進(jìn)損傷的腸黏膜上皮修復(fù)，防止致病菌在腸上皮細(xì)胞間移位。體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明，乳酸桿菌能通過(guò)下述作用，如有機(jī)酸降低pH、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、占位、產(chǎn)生抑制毒素的代謝產(chǎn)物、合成有抗菌活性的細(xì)菌素、黏附定植以及形成膜菌群等，抑制致病菌或條件致病菌的生長(zhǎng)，維持腸道固有菌群，保證溶菌酶、蛋白分解酶的分泌，從而保護(hù)了腸道生物屏障 [15]。在嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如果在其出生和幼年時(shí)期腸菌群減少，可以導(dǎo)致個(gè)體免疫系統(tǒng)成熟延遲。有研究表明，乳酸桿菌可以影響動(dòng)物的免疫功能，增強(qiáng)自然免疫力，增加腸道黏膜對(duì)外界的抵抗力[16]。最新益生菌研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌（La-GG）有誘導(dǎo)細(xì)胞核因子Kb（Nuclear-factor- kB ， NF-KB）介導(dǎo)反應(yīng)的能力，NF-KB可活化腸腔Toll樣受體。Toll樣受體是腸道免疫的重要啟動(dòng)者。Gauffin等用干酪乳酸菌作為食物添加劑飼喂?fàn)I養(yǎng)不良的鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的腸黏膜屏弊和黏膜免疫功能損害，可以通過(guò)干酪乳酸桿菌的補(bǔ)充而恢復(fù)。

（2）芽孢桿菌。腸道菌群與宿主形成一個(gè)相互依賴、相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，此為腸粘膜的生物屏障。Ozawa等（1987）通過(guò)用枯草芽孢桿菌飼喂斷奶仔豬，飼喂的芽孢桿菌能穩(wěn)定動(dòng)物腸道微生物區(qū)系，枯草芽孢桿菌數(shù)量不斷增加。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，日糧中添加0.2%芽孢桿菌制劑及0.2%芽孢桿菌和 0.4%果寡糖聯(lián)用，可明顯增加各腸斷內(nèi)容物中的芽孢桿菌數(shù)量，由此表明腸道芽孢桿菌的增值是芽孢桿菌制劑發(fā)揮抑菌效果的內(nèi)在原因[17]。潘康成等報(bào)道地衣芽孢桿菌對(duì)家兔細(xì)胞免疫和體液免疫有不同程度的促進(jìn)作用。
Cong等報(bào)道，長(zhǎng)期服用益生素可減少胃腸道感染，益生素能夠在體內(nèi)建立有益菌的優(yōu)勢(shì)菌群，限制病原菌的增長(zhǎng)并能產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)慢性胃腸炎的治療更為有效。Harsharnjit等報(bào)道，長(zhǎng)期服用益生素可減少胃腸道感染，因?yàn)槠溆幸婢粌H起到機(jī)械性防御作用，還會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性和非特異性免疫應(yīng)答作用。Karimi報(bào)道，益生菌能夠平衡動(dòng)物腸道菌群。益生菌對(duì)畜禽免疫功能有顯著的增強(qiáng)作用，地乳生態(tài)合劑對(duì)預(yù)防和治療仔豬黃、白痢效果顯著，特別是在一些濫用抗生素，導(dǎo)致體內(nèi)耐藥菌株增加，體內(nèi)菌群失調(diào)的豬廠，應(yīng)用該制劑療效更加顯著。益生菌可以降低腸道通透性，增強(qiáng)特異性黏膜免疫反應(yīng)，加強(qiáng)IgA和IgM的作用來(lái)修復(fù)腸道屏障功能。用益生菌治療IL-10基因缺陷鼠的大腸炎，發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)腸道黏膜屏障功能有上接作用[18]。新生兒喂養(yǎng)益生菌后，腸道內(nèi)厭氧菌群增加而致病性微生物減少，同時(shí)血液中內(nèi)毒素水平降低，減輕內(nèi)毒素或細(xì)菌易位。因此可以證明益生菌等活菌能在動(dòng)物腸道內(nèi)定植并維護(hù)腸道菌群平衡，刺激腸黏膜免疫系統(tǒng)，發(fā)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫器官的生長(zhǎng)和發(fā)育，以及黏膜免疫功能的增強(qiáng)，提高機(jī)體抗病能力。

3 益生菌在腸道黏膜免疫中應(yīng)用的展望
腸道微生物保持著宿主的微生態(tài)平衡，當(dāng)正常微生物種群紊亂時(shí)，微生態(tài)系統(tǒng)的平衡被破壞，動(dòng)物消化生長(zhǎng)功能受阻或失調(diào)，導(dǎo)致疾病發(fā)生。
益生菌制劑也稱為微生態(tài)制劑或微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下，調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主（動(dòng)物、植物和人）健康水平或增進(jìn)健康狀態(tài)的益生菌（微生物）及其代謝產(chǎn)物和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)的制品。微生物治療中加用益生菌制劑，調(diào)整了腸道菌群失調(diào)，使腸道中雙歧桿菌，乳酸菌增多而減少革蘭陰性桿菌，減少了內(nèi)毒素產(chǎn)生，使內(nèi)毒素試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰性，容易加速肝功能改善及臨床癥狀緩解。微生態(tài)制劑有兩類，即活菌制劑，死菌及其代謝產(chǎn)物。微生態(tài)制劑按成分來(lái)分為益生菌（piobiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）。益生菌菌種必需是腸道內(nèi)菌群的正常成員，可利用其活菌，死菌及其代謝產(chǎn)物。有試驗(yàn)采用培菲康作為活菌制劑，含雙歧桿菌，嗜酸乳酸桿菌和糞鏈球菌，采用樂(lè)托爾作為一種死菌制劑，其內(nèi)含惟一從人體分離，與腸黏膜有較好黏附力的嗜酸乳酸桿菌的代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物有乳酸殺菌素，乳酸桿菌素，乳酸乳菌素和乳酸菌素，是目前含菌素較高的微生態(tài)制劑[19]。
隨著黏膜免疫研究的不斷發(fā)展和完善，在未來(lái)的預(yù)防免疫中，黏膜免疫將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，同時(shí)益生菌在黏膜中的應(yīng)用也將更加突出。