癌癥研究人員對致命的轉(zhuǎn)移性前列腺癌采取了一套全面的分析工具，產(chǎn)生了一張讓前列腺癌細(xì)胞增殖和逃避治療的基因和蛋白質(zhì)之間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的詳細(xì)地圖。該研究小組還開發(fā)了一種計算方法，用于分析病人的具體數(shù)據(jù)，幫助醫(yī)生給個別患者選擇最有效的藥物。
分析每個病人信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的突變
這個相關(guān)研究在線發(fā)表在近期的Cell上，是加州大學(xué)Santa Cruz分校和洛杉磯分校的合作努力的結(jié)果。他們從致命的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者尸檢中獲得臨床組織樣本，然后進(jìn)行一系列復(fù)雜的分析，以前所未有的細(xì)節(jié)來確認(rèn)每個病人癌癥細(xì)胞的特點。對結(jié)果數(shù)據(jù)集用新的計算機方法分析每個病人癌細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生的個性化突變，其中的細(xì)節(jié)建議了治療的潛在目標(biāo)。
通訊作者加州大學(xué)Santa Cruz分校的Josh Stuart教授說：“這就像每一個腫瘤的藍(lán)圖。這是我們個性化癌癥治療的夢想，所以我們不只是猜測哪些藥物會起作用，而是根據(jù)什么驅(qū)動患者的癌癥來選擇藥物靶點?！?/p>
文章另一資深作者加州大學(xué)洛杉磯分校的Owen Witte教授說：“轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療是迫切需要的。這種類型的跨學(xué)科研究是至關(guān)重要的，因為我們試圖找出發(fā)生在侵襲性前列腺癌中的細(xì)胞變化并在理解疾病上跨越新的界限。”
癌癥基因組學(xué)通過揭示驅(qū)動個體患者腫瘤細(xì)胞的基因突變，來實現(xiàn)個性化癌癥治療。但解釋基因組數(shù)據(jù)仍然是一個挑戰(zhàn)。癌細(xì)胞中突變和其它基因變化的效果，在細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖和其他癌癥生物學(xué)的標(biāo)志中的復(fù)雜分子作用網(wǎng)絡(luò)或者“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路”中起作用。通過搜尋在前列腺癌細(xì)胞中活躍的關(guān)鍵途徑，研究者能夠鑒定這些通路中的“主開關(guān)”，然后可以用藥物靶向阻斷疾病。
整合磷酸蛋白質(zhì)組與基因組和表達(dá)組數(shù)據(jù)
許多信號傳導(dǎo)通路中的一個關(guān)鍵步驟是“磷酸化”，通過在蛋白的特定位點添加一個磷酸基團(tuán)讓蛋白質(zhì)激活或失活。磷酸化蛋白的酶叫做磷酸激酶，很多新的癌癥藥物是磷酸激酶的抑制劑。這個研究的主要內(nèi)容是對前列腺癌腫瘤和細(xì)胞的“磷酸蛋白組”的綜合分析，揭示細(xì)胞蛋白的磷酸化狀態(tài)變化。
加州大學(xué)洛杉磯分校的博士后Justin Drake負(fù)責(zé)這項磷酸化蛋白組學(xué)的研究工作，生成了前列腺癌細(xì)胞和組織中蛋白質(zhì)磷酸化的新百科全書。Santa Cruz分校的Evan Paull負(fù)責(zé)計算分析，整合了蛋白質(zhì)組磷酸化數(shù)據(jù)與基因組和基因表達(dá)數(shù)據(jù)，提供了晚期前列腺癌中活化信號通路的統(tǒng)一視圖。他們倆是論文的共同第一作者。
Pall說：“將磷酸蛋白組的數(shù)據(jù)添加到傳統(tǒng)的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，使得我們對疾病的異常信號有更全面的認(rèn)識。我們開發(fā)了一種方法來整合這些多個的大數(shù)據(jù)，以了解是什么在個別患者中驅(qū)動疾病?！?/p>
建立的通用模型能對藥物敏感性準(zhǔn)確預(yù)測
對前列腺癌的晚期病例的主要治療方法是雄激素剝奪，因為男性激素刺激前列腺癌的生長。然而最終，大多數(shù)惡性前列腺癌對這些治療都會產(chǎn)生抗性。這項新的研究揭示了對抗雄激素治療抵抗的一些機制，根據(jù)Stuart教授所說，在多數(shù)情況下，突變導(dǎo)致雄性激素受體蛋白的變化。在其它情況下，即使雄激素信號受體被阻斷，替代性激酶信號通路也會允許癌細(xì)胞保持生長。
基于對每個病人的腫瘤細(xì)胞分析基礎(chǔ)上的個人資料顯示：可用于優(yōu)化藥物的臨床相關(guān)信息最有可能在這些情況下是有效的。用于產(chǎn)生這些個人系列的工具被縮寫成pCHIPS，研究者創(chuàng)建了一個在線的pCHIPS資源，允許用戶根據(jù)自己的數(shù)據(jù)制作病人特異的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測和用pCHIPS方法將結(jié)果可視化。
研究人員發(fā)現(xiàn)對前列腺癌細(xì)胞株運用這些方法后，單獨運用基因組或磷酸蛋白組數(shù)據(jù)可以達(dá)到對藥物敏感性準(zhǔn)確預(yù)測。這之所以重要是因為在這個研究中對臨床樣本的綜合分析不太能應(yīng)用到大多數(shù)患者身上，而基因組學(xué)的臨床應(yīng)用正在增長。
Stuart教授解釋從多個分析中整合的數(shù)據(jù)讓研究者能夠?qū)⑥D(zhuǎn)移性前列腺癌中的信號通路建立起一個通用的模型。pCHIPS工具使用通用模型病在病人的具體數(shù)據(jù)上細(xì)化，比如病人癌細(xì)胞中的基因突變。他說“現(xiàn)在這是一個研究工具，但希望能夠有一個像這樣的策略在臨床上使用。這些基因組的突變在細(xì)胞中造成了大量的破壞。你需要用計算機來幫助你理解它們，并在網(wǎng)絡(luò)中找到能夠用藥物靶向的致命弱點?！?/p>
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