談到阿司匹林，我們最先想到的是什么呢？頭痛、發(fā)熱時(shí)我們用來緩解癥狀的白色小藥片？家中長輩每天服用以預(yù)防心腦血管疾病的白色小藥片？其實(shí)它的作用遠(yuǎn)不止這些，下面就讓我們走進(jìn)阿司匹林的傳奇世界。
阿司匹林( Aspirin)，亦稱乙酰水楊酸( Acetylsalicylic，Acid，ASA)，是一種歷史悠久的非甾體抗炎藥，利用水楊酸和乙酸合成。主要用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛和風(fēng)濕病，除此之外它還能抑制血小板聚集、預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成等。它是第一個(gè)被人工合成的藥物，并且它的成功合成為當(dāng)代醫(yī)藥合成工業(yè)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。雖然各類新藥物層出不窮，但阿司匹林的地位卻從未被撼動(dòng)過。自從問世以來，它成為世界上使用最廣泛的藥物。目前全球每年共生產(chǎn)近5萬噸的乙酰水楊酸，以500毫克每片計(jì)，大約是1000多億片的阿司匹林，其累積銷售量估計(jì)已達(dá)到萬億乃至幾十萬億片。真可謂歷史上最成功的藥物之一。
傳奇經(jīng)歷
阿司匹林傳奇的歷史和人類文明幾乎一樣悠長。人類很早就發(fā)現(xiàn)了柳樹類植物的提取物（天然水楊酸）的藥用功能。古蘇美爾人的泥板上就有用柳樹葉治療關(guān)節(jié)炎的記載。古埃及最古老的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《埃伯斯紙草文稿》(the Ebers papyrus, 1550 B，C，)記錄了埃及人至少在公元前二千多年以前就已經(jīng)知道柳樹葉子的止痛功效。公元前400年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父、希臘名醫(yī)希波克拉底就記述了柳樹皮及柳葉的醫(yī)學(xué)價(jià)值，用于治療頭痛及發(fā)熱。他為婦女服用柳葉煎茶來減輕分娩的痛苦。這一知識(shí)被后來的蓋倫等古希臘和羅馬名醫(yī)反復(fù)引用。古羅馬人用楊柳樹皮治療坐骨神經(jīng)痛。美洲印第安人曾用柳樹皮制的茶來退燒。非洲的霍屯督人制成同類飲料治療風(fēng)濕痛。中國古人也很早就發(fā)現(xiàn)了柳樹的藥用價(jià)值。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)>記載，柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目、清熱解毒、利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛。
18世紀(jì)中葉，英國牧師愛德華·斯通偶然品嘗了柳樹皮的味道，讓他想起了金雞納樹皮（用于治療瘧疾），從而激起了他研究柳樹皮的興趣。隨后他收集柳樹皮，烤干后磨成粉末，并用其為人們治病。當(dāng)時(shí)瘧疾很普遍，斯通發(fā)現(xiàn)服用了這種粉末的病人燒退了，接下來康復(fù)了。1763年，他向英國皇家學(xué)會(huì)報(bào)告了用柳皮粉醫(yī)治發(fā)燒的療法，指出柳皮還能治療瘧疾。由于在當(dāng)時(shí)的英國，金雞納樹皮需要進(jìn)口，而柳樹皮較金雞納樹皮更容易獲得，因此他的發(fā)現(xiàn)使得柳樹皮迅速獲得廣泛的應(yīng)用。這樣，柳樹皮部分地取代了金雞納樹樹皮，愛德華·斯通的發(fā)現(xiàn)也成了阿司匹林發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑。
1826年，意大利的方塔納和布拉格奈特利分離出柳樹皮中有效成份，但純度不高。1828年，慕尼黑大學(xué)的約翰娜·畢希納成功地將之提純，并第一次使用水楊苷來為這種濃縮藥物命名。1829年，法國人亨利·萊羅克斯改進(jìn)了提取技術(shù)，從1.5千克的樹皮中提取到30克水楊苷結(jié)晶。1838年，意大利化學(xué)家拉菲勒·皮里亞直接從柳樹皮中生產(chǎn)出了水楊酸。不過不論是水楊苷還是水楊酸，它們對(duì)胃的刺激性很大，味道令人厭惡。它們會(huì)破壞人的內(nèi)臟，引發(fā)出血、腹瀉甚至死亡。因此，也限制了水楊酸及水楊苷的廣泛使用。
1853年，法國的藥劑師查爾斯·杰哈德發(fā)現(xiàn)了一種緩沖水楊酸并降低它的腐蝕性的方法，即后來發(fā)現(xiàn)的乙酰水楊酸，只是純度較低。但他的興趣所在是化學(xué)而不是商業(yè)，因此他雖對(duì)自己的發(fā)現(xiàn)感到滿意，但是卻沒有繼續(xù)將之向前推進(jìn)。幾個(gè)德國的化學(xué)家重復(fù)并改進(jìn)了杰哈德的方法，例如，德國化學(xué)家克勞特之后制得了更純的產(chǎn)品。但同樣，他們也都沒有注意到它的醫(yī)學(xué)價(jià)值。1859年，弗雷德里克·柯爾柏鑒別了水楊酸的苯環(huán)結(jié)構(gòu)。到1874年，水楊酸作為一種藥物已經(jīng)到處可見了。1876年，蘇格蘭醫(yī)生麥克拉根在英國醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上發(fā)文章，介紹了柳樹皮提取物水楊苷針對(duì)急性風(fēng)濕病的神奇效果，它可降低風(fēng)濕病患者的體溫并緩解了患者的疼痛和浮胂。
1897年，在拜耳公司工作的德國化學(xué)家費(fèi)利克斯·霍夫曼，為他患有嚴(yán)重風(fēng)濕病的父親改造水楊酸鈉。他很快找到了制成純凈乙酰水楊酸的方法，首次合成高純度性質(zhì)穩(wěn)定的乙酰水楊酸。在1899年3月，拜耳公司將此新產(chǎn)品正式命名為“阿司匹林( Aspirin)”并ASPIRIN作為一個(gè)商標(biāo)正式在柏林帝國商務(wù)部專利局注冊(cè)。1900年，阿司匹林以每片含500毫克乙酰水楊酸的片劑形式與世人見面，這個(gè)劑型也成為了世界上第一個(gè)以標(biāo)準(zhǔn)劑量出現(xiàn)的藥品。
在1925年歐洲大流感期間，阿司匹林曾挽救了無數(shù)人的生命。1953年，阿司匹林能降低心腦血管患者死亡率的論文公開發(fā)表，雖然并沒有引起廣泛關(guān)注，但無疑使其站到了新的起跑線。1969年7月12日，美國宇航員阿姆斯特朗首次登月，阿司匹林作為小藥箱的一名重要成員，伴隨了這次遠(yuǎn)征，登上了月球。1971年，英國科學(xué)家約翰·范恩在《自然》雜志上發(fā)表了名為《阿司匹林類藥物的作用機(jī)制是通過抑制血小板源性前列腺素合成而實(shí)現(xiàn)的》文章，闡述了阿司匹林的藥理作用模式。直到1982年人們才開始真正認(rèn)識(shí)到阿司匹林的作用機(jī)制，開啟了阿司匹林歷史上嶄新的一頁。約翰·范恩爵士也因發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的作用機(jī)制，而獲得了1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。由于其確切的療效和低廉的價(jià)格，1985年，美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部的瑪格麗特·赫克勒宣布一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質(zhì)，有效預(yù)防第二次心肌梗死發(fā)作。
1988年，轟動(dòng)一時(shí)的“內(nèi)科健康醫(yī)師研究”公布：阿司匹林可以使首次心肌梗死發(fā)生率降低44%，掀開了阿司匹林可以有效預(yù)防冠心病、腦梗死的新篇章。同年，澳大利亞的庫耐教授根據(jù)研究結(jié)果第一次提出阿司匹林可以預(yù)防癌癥。2007年，一項(xiàng)針對(duì)近8萬名美國注冊(cè)女護(hù)士、隨訪長達(dá)24年的研究再次證實(shí)阿司匹林可以顯著降低癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。
在阿司匹林誕生的百年時(shí)間里，拜耳公司根據(jù)市場需求對(duì)阿司匹林進(jìn)行了一系列改進(jìn)。20世紀(jì)早期，拜耳將阿司匹林由粉劑改成了片劑。20世紀(jì)50年代，推出了適合兒童服用的阿司匹林咀嚼片。70年代，加入了維生素C的阿司匹林VC泡騰片誕生了。90年代，為阿司匹林增加了一層膜衣，制成了在腸道內(nèi)而非胃部溶解的阿司匹林腸溶片，以減少藥物對(duì)胃部的刺激。拜耳還在不斷推出各種新型阿司匹林產(chǎn)品。最新推出的產(chǎn)品中，有能夠防止中風(fēng)和心臟病復(fù)發(fā)的低劑量阿司匹林Cardio，以及配方中含有咖啡因的Cafiasp/rina。
神奇療效
到目前為止，阿司匹林已應(yīng)用一百多年，‘成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一（另外兩種分別是青霉素、安定），至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評(píng)價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑?！恶R丁戴爾大藥典》（第30版）對(duì)阿司匹林這樣定義：阿斯匹林是典型鎮(zhèn)痛藥，用于治療輕、中度疼痛；它具有抗炎和解熱作用，還作為環(huán)加氧酶的抑制劑抑制前列腺素的生物合成；阿司匹林還可以抑制血小板聚集，并用于預(yù)防動(dòng)脈和靜脈血栓形成。近年來，還有科學(xué)證據(jù)表明，阿司匹林對(duì)于腸癌、肺癌、乳腺癌、不育癥等多種疾病有防治效能。那么阿司匹林的神奇作用究竟是何原理呢？下面我們來一一解密。
1971年約翰·范恩發(fā)表了阿司匹林以及一系列的非甾體類抗炎的作用機(jī)理，這一成果最終使他獲得了1982年的諾貝爾獎(jiǎng)和皇家爵士頭銜。
約翰·范恩發(fā)現(xiàn)，這一類藥物能夠通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的作用來抑制前列腺素( PGs)的合成。由于前列腺素類在人體內(nèi)有很多功能，它們的作用涉及炎癥的信息傳導(dǎo)，痛感的傳遞以及體溫的控制。所以它們的被抑制也就解釋了非甾體類抗炎藥的止痛、消炎和退燒作用了。這一類藥最近還被發(fā)現(xiàn)有稀釋血液、抗血凝等功效，這也是為什么阿司匹林最近在心血管和中風(fēng)類疾病的預(yù)防和治療中發(fā)現(xiàn)了新用途。這一偉大的發(fā)現(xiàn)開辟了阿司匹林防治心腦血管病的新紀(jì)元。
疼痛實(shí)際是大腦的感受。受損組織會(huì)釋放出包含前列腺素的一些化學(xué)物質(zhì)。前列腺素是由受損組織中正常工作的細(xì)胞通過一種名為環(huán)氧化酶-2（COX-2）的酶生成的。由于前列腺素的存在，神經(jīng)末梢將發(fā)出一種很強(qiáng)的信號(hào)，通過一系列通路將信號(hào)傳人大腦，大腦隨即便可確定該信號(hào)意味著疼痛。盡管前列腺素似乎僅對(duì)這一部分疼痛信號(hào)起了作用，但這部分信號(hào)卻具有重要意義。前列腺素不僅能感受到受損組織的疼痛，還能導(dǎo)致該組織腫脹（稱為“發(fā)炎”），實(shí)際上此疼痛產(chǎn)生還會(huì)涉及很多其他化學(xué)物質(zhì)，而不僅僅是前列腺素。還記得前面提到的環(huán)氧化酶嗎？阿司匹林作用于環(huán)氧化酶來抑制前列腺素的合成從而緩解疼痛。因此，僅服用阿司匹林并不能治愈疼痛的根源，它僅可以減弱通過神經(jīng)傳遞到大腦中的信號(hào)。
阿司匹林抗癌的研究已有近20年的歷史，積累近2000篇文獻(xiàn)報(bào)告。目前仍有一些爭論，結(jié)果亦不盡相同：多數(shù)人認(rèn)為有效，少數(shù)認(rèn)為無效，極個(gè)別的甚至認(rèn)為可以加速癌癥的發(fā)生。因此，關(guān)于阿司匹林抗癌的研究還需進(jìn)一步深入。
2012年，英國《柳葉刀》雜志同時(shí)刊登了三篇阿司匹林防治癌癥的報(bào)告。他們?cè)谟鴦虼髮W(xué)羅斯威爾的組織領(lǐng)導(dǎo)下，對(duì)近8萬多名的受試者，經(jīng)過長達(dá)5—20年的追蹤觀察，提出并進(jìn)一步證明，每日服用小劑量阿司匹林（75—300毫克）可以明顯防治多種癌癥的轉(zhuǎn)移，降低癌癥的死亡率，提高癌癥的存活率，其癌癥的轉(zhuǎn)移率可以降低40%—50%，發(fā)病率可以降低25%—43%，死亡率可以降低15% N60%，患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)可以減少50%。其抑癌效果與腫瘤種類、阿司匹林劑量、持續(xù)時(shí)間有關(guān)。其中對(duì)消化系統(tǒng)的癌癥，效果最顯著，如食道癌、腸癌、膽道癌、胃癌等；對(duì)肺癌、前列腺癌和乳腺癌等亦有效。這一研究成果，引起了世界的廣泛關(guān)注，使人們對(duì)阿司匹林又有了重新認(rèn)識(shí)。但是、由于它可以引起潰瘍和內(nèi)出血(1/2000)，因此，應(yīng)用阿司匹林防治癌癥，必須在醫(yī)生嚴(yán)格監(jiān)察下進(jìn)行。
美國紐約大學(xué)的卡士非等將生成NO和H2S兩個(gè)基團(tuán)嵌合至阿司匹林的構(gòu)架中，合成了一種新的阿司匹林——“NOSH-Aspirin”，它不僅具有阿司匹林的抗炎作用，而且可以釋放NO和H2S兩種活性成分。它可使阿司匹林抑癌的效率提高幾十倍，可以明顯抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，抑制結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和白血病等11種癌細(xì)胞，而不傷及正常細(xì)胞。在體實(shí)驗(yàn)亦證明它可以使人結(jié)腸腫瘤縮小85%，而無任何副作用。卡士非說，“這個(gè)衍生物與阿司匹林相比活性更強(qiáng)”。癌細(xì)胞培養(yǎng)物經(jīng)處理后僅僅24個(gè)小時(shí)，NOSH-阿司匹林呈現(xiàn)的作用效果為阿司匹林的10萬倍。在體外結(jié)腸癌細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中，在72小時(shí)它的作用強(qiáng)度為阿司匹林的25萬倍，因此，人們只需要服用較低劑量，便可以達(dá)到同樣效果。
關(guān)于阿司匹林抗癌的機(jī)制尚不十分了解。一般認(rèn)為，它與抗COX-2/PGE2炎癥損傷的途徑有關(guān)。近年來研究證明，心血管疾病和腫瘤有著共同的分子通路，其中炎癥是它們共同的發(fā)病基礎(chǔ)。此外，阿司匹林還有抗血小板粘附和凝聚，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，它可以抑制癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。還有人認(rèn)為阿司匹林還有抗DNA損傷和促進(jìn)免疫反應(yīng)的作用等。但是，其確切的機(jī)制還需進(jìn)行系統(tǒng)和深入的研究。
戰(zhàn)爭年代的功與過
第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后的1918年至1919年間，流行于世界若干國家的一場大流感造成的人員傷亡不計(jì)其數(shù)。雖然不具備治愈流感的作用，阿司匹林卻幫助數(shù)百萬人同病毒作戰(zhàn)，幫助他們渡過難關(guān)，最終恢復(fù)健康。因而，它贏得了最廣泛人群的厚愛與依賴，也迎來了黃金“阿司匹林時(shí)代”。就連作家卡夫卡都會(huì)向他的女友推薦它，著名意大利男高音歌劇演員每次演出之前都要帶幾片阿司匹林在身邊。阿司匹林成為了具有傳奇色彩的一種藥品。
然而，遺憾的是，小小的阿司匹林不僅拯救了千千萬萬普通人的生命，還成了法西斯分子間接的殺人幫兇。希特勒上臺(tái)后施行野蠻獨(dú)裁統(tǒng)治，以生產(chǎn)阿司匹林為主的法本公司為其提供了大筆贊助資金。更令人扼腕的是，對(duì)這種藥的發(fā)明和營銷做出巨大貢獻(xiàn)的若干人物的命運(yùn)竟然也因這小小的藥片而遭到了強(qiáng)大碾壓。這些人命運(yùn)的改變，甚至影響了當(dāng)時(shí)的若干重大的歷史進(jìn)程。
阿司匹林的副作用
副作用是藥物在治療劑量下使用所產(chǎn)生的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)。阿司匹林也同樣有一些副作用。長期或超劑量服用阿司匹林會(huì)損傷胃腸道、干擾凝血機(jī)制。主要原因：抑制血栓素的合成，進(jìn)而抑制血小板凝集，導(dǎo)致凝血機(jī)制異常，易誘發(fā)胃黏膜出血。阿司匹林還能減少前列腺素的生成，使局部胃黏膜血流量減少，導(dǎo)致胃酸分泌增加，加重胃負(fù)荷。
阿司匹林對(duì)前列腺素合成有抑制作用，可以間接地誘發(fā)或加重哮喘。它還有一定的肝腎毒性。
另外，患有流感、水痘或其他病毒性疾病的兒童服用阿司匹林可能會(huì)患上一種致命的疾病，即急性腦病綜合征，因此發(fā)燒兒童通常不宜服用此藥物。研究還表明，服用阿司匹林與瑞斯綜合癥之間的存在聯(lián)系。兒童醫(yī)生建議小于19歲發(fā)高燒的病人不應(yīng)該服用包含水楊酸的藥品。專家提醒在流行性感冒肆虐的時(shí)候要慎用阿司匹林。因?yàn)椋谶^去流感流行時(shí)，一些孩子因瑞斯綜合癥死亡或者受到永久性傷害。
總之，隨著阿司匹林老藥新用的日益深化，對(duì)它的副作用應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí)，在臨床使用中要提高警惕，不可濫用。
結(jié)語
時(shí)至今日，阿司匹林從誕生到發(fā)展已經(jīng)歷了一百多年，它的故事仍在繼續(xù)，而且精彩不斷。這一切都要?dú)w功于科學(xué)家正在進(jìn)行的各類大量實(shí)驗(yàn)，使我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)更加廣泛且深入。例如，適量阿司匹林與抗生素共同作用，可更好地殺滅幽門螺桿菌。NO-阿司匹林其軛分子是否在臨床上具有更好的效果?；加悬S斑變性的病人，服用了阿司匹林及其他血小板抑制劑與不用此藥的患者相比其視力下降會(huì)更快。不過，在今后很長一段時(shí)間里，阿司匹林仍將是我們醫(yī)藥箱中的寵兒。
名稱由來
1899年，拜耳公司將其新產(chǎn)品( Acetylsalicylic Acid, ASA)的商品名定為A-spirin。字母A為“乙?；?acetylation) -詞的首字母；緊隨其后的spir，是富含水楊酸的繡線菊屬植物繡線菊的一部分；至于結(jié)尾，in是當(dāng)時(shí)不少藥品的收束詞尾。這樣一來，合到一起就成了aspirin即阿司匹林。
歸屬爭議
直到今天，大家都公認(rèn)德國人費(fèi)利克斯·霍夫曼發(fā)明了阿司匹林。但英國醫(yī)學(xué)家、史學(xué)家瓦爾特·斯尼德幾經(jīng)周折證明，另一位猶太化學(xué)家阿圖爾·艾興格林在阿司匹林合成過程中作用非常重要。當(dāng)時(shí)，拜耳的藥學(xué)部分為藥學(xué)部和藥理部，阿圖爾·艾興格林、海因里希·德萊塞分別任主任，費(fèi)利克斯·霍夫曼則是一位年輕的化學(xué)家。水楊酸的改性也僅為拜耳無數(shù)的項(xiàng)目其中之一。一開始，阿圖爾·艾興格林為費(fèi)利克斯·霍夫曼指派了一項(xiàng)工作，目的就是降低水楊酸的胃腸道反應(yīng)，費(fèi)利克斯·霍夫曼重復(fù)了兩位前輩乙?；墓ぷ鳎徊贿^他做得更好。而乙酰水楊酸卻未被德萊塞批準(zhǔn)，原因是他認(rèn)為該藥對(duì)心臟有害。于是阿圖爾·艾興格林自己首先嘗試，發(fā)現(xiàn)并不像海因里希·德萊塞說的那樣有心臟不適，隨后他把藥物分。給了一些醫(yī)生，回信都說這藥還不錯(cuò)，除了降溫還能止痛。阿圖爾·艾興格林將此情況整理了一份簡報(bào)，報(bào)告明確顯示該藥有抗風(fēng)濕作用，除罕見耳鳴外無其他明顯副作用。后來海因里希·德萊塞在藥物上市之前撰寫了一份報(bào)告，大大贊揚(yáng)了阿司匹林的作用和功效，這次卻絲毫未提及另兩位同事的功績。1934年，費(fèi)利克斯·霍夫曼宣稱是他本人發(fā)明了阿司匹林。當(dāng)時(shí)的德國正處在納粹統(tǒng)治的黑暗時(shí)期，對(duì)猶太人的迫害已經(jīng)愈演愈烈。由于阿圖爾·艾興格林是猶太人，納粹統(tǒng)治者不愿意承認(rèn)阿司匹林的發(fā)明者有猶太人這個(gè)事實(shí)。1944年，76歲高齡的阿圖爾·艾興格林被納粹關(guān)進(jìn)了集中營，14個(gè)月后被蘇聯(lián)紅軍解救出來。第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，在1949年前后，阿圖爾·艾興格林又提出這個(gè)問題，在紀(jì)念阿司匹林面世50周年而寫的一篇文章聲稱他指導(dǎo)費(fèi)利克斯·霍夫曼去合成乙酰水楊酸，當(dāng)時(shí)費(fèi)利克斯·霍夫曼甚至不知道合成它要干什么用。但不久阿圖爾·艾興格林就去世了，從此這事便石沉大海。直到2000年底，瓦爾特·斯尼德在《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章重提此事，才引起了注意。他指出：在阿司匹林的發(fā)明中，阿圖爾·艾興格林功不可沒。
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