糖尿病人的低血糖有多可怕？臨床醫(yī)生能做什么？
接受藥物治療的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9mmol/L就屬低血糖范疇。低血糖可導(dǎo)致不適甚至生命危險，是血糖達標(biāo)的主要障礙[1]。因此糖尿病患者發(fā)生低血糖是很棘手的問題，預(yù)防低血糖，未雨綢繆才是正解！
患者男，67歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力3小時”入院。3小時前患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)面部抽搐，繼之全身抽搐伴左側(cè)肢體無力，門診以“腦血管意外”收住院。既往高血壓病，患者診斷2型糖尿病3年，一直服格列苯脲治療。
入院查體：血壓150/90mmHg，淺昏迷，瞳孔等大等圓，直徑 3 mm，光反射靈敏，眼底檢查動脈變細，反光增強，左側(cè)面癱及肢癱，左下肢巴彬斯基征陽性，頸軟，克氏征陰性。入院后即行頭部CT掃描, 未見異常[2]。
問題：患者考慮什么診斷？急性腦血管意外？
真相：急查靜脈血糖0. 96mmol/L。
診斷為：①2型糖尿?。虎谔悄虿〔l(fā)低血糖癥。立即停用降糖藥物，靜脈注射50%葡萄糖100ml，10%葡萄糖靜脈滴注維持。半小時后患者意識恢復(fù)，偏癱消失，神經(jīng)功能正常，血糖為3.5 mmol/L，第三天復(fù)查血糖為 5.1 mmol/L。住院一周后痊愈出院[2]。
醫(yī)生調(diào)研
磺脲類藥物（SUs）作用于β細胞，非葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，在低血糖水平仍能促進胰島素分泌，降低β細胞對葡萄糖的敏感性，發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的風(fēng)險較大[3]。一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在單純飲食控制的2型糖尿?。═2DM）患者中低血糖發(fā)生率為0.1%，二甲雙胍單藥治療組為0.3%，SUs單藥治療組為1.2%，基礎(chǔ)胰島素治療組為3.8%[4]。
納入17項隨機對照研究的薈萃分析顯示，與α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，SUs聯(lián)合胰島素治療可能會增加低血糖風(fēng)險[5]。
由此可見，無論單藥治療還是聯(lián)合治療，SUs引起的低血糖發(fā)生率雖低于胰島素治療，但顯著高于其他類降糖藥物。
DPP-4抑制劑西格列汀單用不增加低血糖風(fēng)險[1]。中國一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，納入467名18~79歲的T2DM患者，這些患者接受穩(wěn)定劑量胰島素（中效、長效或預(yù)混胰島素）≥10周±二甲雙胍≥1500mg/日但血糖仍控制不佳（HbA1c7.5~11.0%），隨機加用西格列汀100mg qd（n=234）或安慰劑（n=233）治療24周，研究發(fā)現(xiàn)預(yù)混胰島素±二甲雙胍加用西格列汀不顯著增加低血糖發(fā)生率[6]（圖1）。
圖1 預(yù)混胰島素聯(lián)合西格列汀不顯著增加低血糖發(fā)生率
一項旨在評估西格列汀治療T2DM安全性和耐受性的匯總分析納入25項隨機、雙盲研究（研究時長為期12周至2年），包括14611名2型糖尿病患者，其中7726名接受西格列汀100mg/日治療、6885名接受其他一種對照藥物治療（非暴露組）。研究終點為入組患者在每個研究中所報告的不良事件以及最后一次給藥后14天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)100mg西格列汀(n=7726)低血糖發(fā)生率為6.7 /100患者-年，較非暴露組(n=6885) 低血糖發(fā)生率13.0/100患者-年更低[7]。
西格列汀等DPP-4抑制劑以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為靶點，通過抑制DPP-4活性，升高GLP-1水平來促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌來發(fā)揮降糖作用。
GLP-1刺激胰島素分泌具有葡萄糖濃度依賴的特點，調(diào)節(jié)血糖時低血糖的風(fēng)險較低[8]。1993年的研究顯示，對于SUs不能有效控制的T2DM患者，持續(xù)輸注GLP-1后，如血糖達到正常水平，持續(xù)輸注GLP-1并未繼續(xù)刺激胰島素分泌，血糖呈穩(wěn)定狀態(tài)，進一步證明GLP-1的葡萄糖依賴性降糖的特點[9]。
另一方面，DPP-4抑制劑對胰島α細胞分泌的胰高血糖素具有雙重作用：高血糖時，通過GLP-1介導(dǎo)，降低胰高糖素分泌；低血糖時，通過另一種腸促胰素——葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）-胰高糖素負反饋調(diào)節(jié)軸介導(dǎo)，增加胰高糖素分泌[10]。一項單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的交叉研究顯示，當(dāng)血糖處于3.1mmol/L時，DPP-4抑制劑兩組的患者胰高血糖素對于低血糖的應(yīng)答速率明顯增高，提示DPP-4抑制劑維持了胰高血糖素對輕微低血糖的負反饋調(diào)節(jié)[11]。
由此可見，DPP-4抑制劑通過GLP-1和GIP途徑，雙管齊下，降低了低血糖風(fēng)險。
低血糖是糖尿病治療過程中的常見問題，除了表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮（如心悸、焦慮、出汗、饑餓感等）和中樞神經(jīng)癥狀（如神志改變、認(rèn)知障礙、抽搐和昏迷），常可表現(xiàn)為行為異?；蚱渌堑湫桶Y狀（如病例中的偏癱）[1]。接診時應(yīng)仔細查體、問診，切勿誤診。
糖尿病患者的低血糖危害極大，未雨綢繆，選擇低血糖風(fēng)險較低的降糖藥物是重要的預(yù)防策略。西格列汀等DPP-4抑制劑通過GLP-1和GIP途徑，降低了低血糖風(fēng)險，是T2DM患者理想的降糖藥物。
參考文獻
1. 賈偉平，陸菊明，紀(jì)立農(nóng)，等.中國2型糖尿病防治指南（2017版）[J]. 中華糖尿病雜志，2018,10(1): 4-67.
2. 張艷華, 朱紅英, 李莉. 糖尿病并發(fā)低血糖一過性偏癱誤診為腦血管意外兩例[J]. 中國糖尿病雜志, 2006, 14(5):371-371.
3. 梁艷玲, 祝開思. 從臨床優(yōu)勢看DPP-4抑制劑替代磺脲類藥物的可能性[J]. 藥品評價, 2012(34):41-43.
4. Wright AD, Cull CA, Macleod KM, et al . Hypoglycemia in type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73[J]. J Diabetes Complications, 2006, 20(6): 395-401.
5. Zhong X, Zhang T, Zhang X, et al. Effects of Three Injectable Antidiabetic Agents on Glycaemic Control, Weight Change and Dropout in Type 2 Diabetes Suboptimally Controlled with Metformin and/or a Sulfonylurea: A Network Meta-Analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2015, 109(3): 451-460.
6. Miao Yu, R. Ravi Shankar, Ruya Zhang, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to treatment of patients with type 2 diabetes inadequately controlled with pre-mixed insulin. Diabetes Obes Metab. 2018 Sep 3.
7. Engel S S , Round E , Golm G T , et al. Safety and Tolerability of Sitagliptin in Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of 25 Clinical Studies[J]. Diabetes Ther, 2013, 4(1):119-145.
8. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應(yīng)用共識[J]. 中國糖尿病雜志, 2014, 6(1):14-20.
9. Nauck M A , Kleine N , C. ?rskov, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients[J]. Diabetologia, 1993, 36(8):741-744.
10. Bo A, Foley J E. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism[J]. Diabetologia, 2016, 59(5):907-917.
11. Farngren J , Persson M , Bo Ahrén. Effects on the glucagon response to hypoglycaemia during DPP‐4 inhibition in elderly subjects with type 2 diabetes: A randomized, placebo‐controlled study[J]. Diabetes Obes Metab. 2018, 20(8):1911-1920.
聯(lián)系客服
