一、5-HT的分布、合成及代謝
中樞5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神經(jīng)元主要集中于腦干和中縫核。色氨酸通過色氨酸羥化酶作用水解為5-羥色氨酸，再經(jīng)脫羧作用生成5-HT。5-HT最早是在20世紀(jì)40年代從血清中分離出來的，因此又稱之為血清素( serotonin)。釋放入突觸間隙中的5-HT與其受體結(jié)合后迅速分離，主要經(jīng)突觸前膜的再攝取作用回收并儲(chǔ)存于囊泡、小部分被MAO降解失活。位于突觸前膜負(fù)責(zé)5-HT攝取的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體是抗抑郁藥主要的作用靶點(diǎn)。
二、5-HT受體及其亞型
5-HT受體分布廣，受體亞型多。根據(jù)受體偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和氨基酸順序的同源性，將5-HT受體分為7種亞型（5-HT1-7受體），每種亞型受體又存在不同的亞亞型。
1．5-HT1受體 可分為5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F共5種亞型。5-HT1A主要分布于邊緣系統(tǒng)，5-HT1B和5-HT1D受體主要分布于基底節(jié)和黑質(zhì)，可作為突觸前自身受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放。5-HT1受體均通過Gi/o蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP下降引起生物學(xué)效應(yīng)。
①激動(dòng)5-HT1A受體 激動(dòng)5- HT1A受體抗抑郁、抗焦慮，促進(jìn)性喚醒和射精。丁螺環(huán)酮激動(dòng)5–HT1A受體，故有抗抑郁、抗焦慮，促進(jìn)性喚醒和射精效應(yīng)。
②激動(dòng)5–HT1D受體 激動(dòng)5-HT1D受體可治療偏頭痛。大腦血管的5-HT1D受體功能低下時(shí)，血管擴(kuò)張，引起偏頭痛；抑郁癥病人的5-HT能降低，故偏頭痛發(fā)生率高。舒馬曲坦(Sumatriptan)選擇性激動(dòng)5-HT1D受體，故能治療偏頭痛；氟西汀（百憂解）增加5-HT能，激動(dòng)5- HT1D受體，故能治療偏頭痛。
2．5-HT2受體 可分為5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C三種亞型。5-HT2A受體主要分布于大腦皮質(zhì)，激活5-HT2A受體可興奮面神經(jīng)核的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。5-HT2C受體分布于邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)和黑質(zhì)等腦區(qū)，其分子結(jié)構(gòu)和藥理特性均與5-HT2A受體相似。5-HT2B受體的分布和作用尚不清楚。這三種亞型的受體均通過Gq蛋白激活磷脂酶C促進(jìn)磷脂酰肌醇代謝。
①激動(dòng)突觸后膜5–HT2A受體 激動(dòng)5-HT2A受體可引起失眠、焦慮和抑制性功能，選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)增加5-HT能，當(dāng)激動(dòng)5-HT2A受體時(shí)，可引起失眠、焦慮和抑制性功能。SSRIs（除氟伏沙明、帕羅西汀外）類藥一律晨服，以免失眠。由于5-HT激動(dòng)5-HT1A受體能抗焦慮，激動(dòng)5-HT2A受體能致焦慮，故SSRIs既能抗焦慮，又能致焦慮。對(duì)具體病人來說，要看他（或她）對(duì)哪種受體敏感，對(duì)5-HT1A受體敏感者抗焦慮，對(duì)5-HT2A受體敏感者致焦慮。
從時(shí)間上看，激動(dòng)5-HT1A受體抗焦慮有2周潛伏期，證據(jù)是丁螺環(huán)酮和選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)的抗焦慮效應(yīng)均有2周潛伏期；激動(dòng)5-HT2A受體致焦慮，數(shù)天內(nèi)就發(fā)生，證據(jù)是選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)的致焦慮效應(yīng)在2～3天內(nèi)就出現(xiàn)。
選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)和碳酸鋰增加5-HT能，激動(dòng)5-HT2A受體，從而抑制性欲、性喚醒、射精和性樂高潮，其中抑制射精和性樂高潮比抑制性欲和性喚醒明顯。帕羅西汀的5-HT回收阻斷效應(yīng)比其他SSRIs強(qiáng)，故抑制女性性欲比舍曲林明顯，抑制射精和性樂高潮效應(yīng)比氟伏沙明和西酞普蘭明顯。但對(duì)早泄病人來說，抑制射精反而有治療作用。
②激動(dòng)突觸前膜5-HT2A受體 多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上有5-HT2A受體，當(dāng)激動(dòng)該受體時(shí)，抑制多巴胺釋放。這在中腦-皮質(zhì)多巴胺通路衰減了突觸后膜D1受體功能，引起精神遲鈍和無力，靜下來更明顯；在黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路衰減了突觸后膜D2受體功能，引發(fā)錐體外系反應(yīng)；在下丘腦-漏斗多巴胺通路衰減了突觸后膜D2受體功能，引起催乳紊脫抑制性釋放，表現(xiàn)為輕～中度高催乳素血癥。SSRIs激動(dòng)5-HT能，故有精神遲鈍、錐體外系反應(yīng)和輕～中度高催乳素血癥效應(yīng)。但是，輕至中度高催乳素血癥不足以解釋SSRIs引起的性功能障礙，因?yàn)?/span>SSRIs引起的高催乳素血癥比典型抗精神病藥要弱，但引起的性功能障礙卻比抗精神病藥為重。
③激動(dòng)5-HT2C受體 激動(dòng)5-HT2C受體引起激惹和厭食，抑制性喚醒和射精，選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)增加5-HT濃度，激動(dòng)5-HT2C受體，引起激惹和厭食，抑制性喚醒和射精。其中厭食在頭半年內(nèi)較明顯，能減輕體重；但長(zhǎng)期服SSRIs時(shí)，厭食效應(yīng)傾向耐受，體重傾向增加。
3．5-HT3受體 5-HT3受體主要集中于延髓極后區(qū)和孤束核，是5-HT受體家族中唯一的配體門控離子通道受體，可以調(diào)節(jié)快速的突觸傳遞。激動(dòng)5-HT3受體引起頭痛、惡心和嘔吐，抑制性喚醒和射精。選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)增加5-HT濃度，激動(dòng)5-HT3受體，常引起頭痛、惡心和嘔吐，抑制性喚醒和射精；賽庚啶阻斷5-HT1、5-HT2和5-HT3受體，在改善這些不良反應(yīng)的同時(shí)，也抵消了SSRIs的抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)，不值得使用；米氮平增加5-HT能，但同時(shí)阻斷5-HT2和5-HT3受體。故既保留了激動(dòng)5-HTlA受體的抗抑郁、抗焦慮和改善性功能效應(yīng)，又避免了激動(dòng)5-HT2和5-HT3受體的不良反應(yīng)。
4．5-HT4-7受體 除5-HT5受體不明外，5-HT4、5-HT6、5-HT7受體均通過G5蛋白與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)，升高細(xì)胞肉的cAMP進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。5-HT4受體可能參與情感、精神運(yùn)動(dòng)、覺醒、視覺和學(xué)習(xí)記憶等活動(dòng)。激動(dòng)5-HT4受體能增加乙酰膽堿釋放，在額葉皮質(zhì)改善學(xué)習(xí)和記憶力；在消化道增加腸蠕動(dòng)。抑郁癥5-HT能下降，激動(dòng)5- HT4受體不足，故學(xué)習(xí)和記憶力下降，腸蠕動(dòng)減少。選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)激動(dòng)5-HT能，通過激動(dòng)5 HT4受體而改善學(xué)習(xí)和記憶，并引起腸蠕動(dòng)增加，導(dǎo)致腹痛和腹瀉。5-HT5、5-HT6、5-HT7受體的功能尚不清楚。
小結(jié)
激動(dòng)5-HTlA受體可抗焦慮和抗抑郁；激動(dòng)突觸后膜5-HT2A受體可致失眠、焦慮和性功能障礙，激動(dòng)突觸前膜5-HT2A受體可引發(fā)錐體外系反應(yīng)和中度高催乳素血癥，激動(dòng)5-HT2C受體可引起厭食；激動(dòng)5- HT3受體可引起頭痛、惡心和嘔吐；增加5-HT能可抗沖動(dòng)、抗攻擊、抗強(qiáng)迫和減慢心率。
三、其他激動(dòng)5-HT能效應(yīng)
1．抗沖動(dòng)攻擊 中樞5-HT能可穩(wěn)定心境，當(dāng)5-HT能低下時(shí)，易引起心緒不穩(wěn)、沖動(dòng)和攻擊。選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)和鋰增加5-HT能，穩(wěn)定心境，治療沖動(dòng)和攻擊。
2．抗強(qiáng)迫 強(qiáng)迫可看作是一種沖動(dòng)。5-HT能低下時(shí)易感強(qiáng)迫，選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)、氯丙瞇嗪和文拉法辛增加5-HT能，治療強(qiáng)迫有效。
3．促進(jìn)睡眠 剛?cè)胨瘯r(shí)，松果體大量釋放褪黑素（5-HT轉(zhuǎn)化后生成褪黑素），促進(jìn)入睡，增加慢波睡眠，抑制快波睡眠。抑郁癥病人5-HT能低下，故入睡困難，慢波睡眠減少，快波睡眠增加。
4．活療硬性疼痛 增加5-HT治療慢性疼痛的效果不如激動(dòng)去甲腎上腺素(NE)能，盡管氟西汀對(duì)帶狀皰疹后疼痛的效果類似三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林（5-HT和NE雙回收阻斷劑），但對(duì)糖尿病性神經(jīng)病性疼痛的效果則不如NE回收阻斷劑去甲阿咪嚷。故對(duì)擬5-HT能藥物治療慢性疼痛不能抱太大希望。
5．減慢心率 中樞5 - HT能增加可抑制多巴胺能，從而減慢心率；選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)和碳酸鋰升高5-HT能，故可減慢心率。
6．抑制性功能 一氧化氮(NO)合酶能合成NO，NO啟動(dòng)信號(hào)激聯(lián)，形成環(huán)磷鳥苷，松弛血管平滑肌，陰莖充血并勃起。5-HT可能抑制NO合酶，從而抑制NO合成，抑制勃起，故選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)抑制性功能的率高達(dá)75%。
四、5-HT及其受體與精神藥物
5-HT在精神活動(dòng)中占有非常重要的地位。5-HT受體與很多精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、驚恐障礙等。一些藥物通過調(diào)節(jié)5-HT系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞治療多種精神障礙。
1．5-HT及其受體與抗抑郁藥 三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥及新型抗抑郁藥SSRIs等，通過抑制突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT的再攝取發(fā)揮作用。這些藥物的廣泛應(yīng)用，進(jìn)一步證實(shí)了5-HT在情感調(diào)節(jié)中的重要作用。曲唑酮為SARIs類抗抑郁藥，除抑制5-HT的再攝取外，對(duì)5-HT2A受體也有拮抗作用。米氮平對(duì)5-HT的作用具有獨(dú)特性，既可增加突觸間隙中5-HT的濃度改善神經(jīng)傳遞，又可拮抗突觸后膜5-HT2和5-HT3受體，從而增強(qiáng)5-HT1A受體的神經(jīng)傳遞，故較少引起焦慮、性功能障礙和惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。米安色林為NARIs類，對(duì)5-HT2和5-HT3受體也具有拮抗作用。
近年有學(xué)者預(yù)測(cè)，5-HT1B/1D可能將是今后發(fā)展抗抑郁藥／抗焦慮藥潛在的和主要的靶點(diǎn)。在應(yīng)用5-HT攝取抑制劑TCAs或SSRIs的同時(shí)如果給予5-HT1B1D拮抗劑，則會(huì)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使突觸間隙中5-HT濃度增加，但又不影響神經(jīng)元的激活，使抗抑郁藥快速起效?？挂钟羲幟椎娇焖倨鹦Э赡芘c此作用機(jī)制有關(guān)。
2．5-HT及其受體與抗精神病藥 新一代抗精神病藥除了阻斷D2受體外，對(duì)5-HT2A受體也有很強(qiáng)的拮抗作用。內(nèi)源性5-HT抑制DA的合成和釋放。而5-HT2A受體拮抗劑可解除5-HT的抑制作用，促進(jìn)DA釋放。額葉皮質(zhì)DA釋放增加與改善陰性癥狀和認(rèn)知功能有關(guān)；紋狀體DA釋放增加與錐體外系不良反應(yīng)減少有關(guān)；通過阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路的5-HT2A受體，還可以改善高催乳素血癥。5-HT2/D2受體阻斷比例高，是新一代抗精神病藥的基本特征。目前高選擇性的5-HT2A受體拮抗荊已經(jīng)成為新型抗精神病藥開發(fā)的新靶點(diǎn)。
3．5-HT及其受體與其他精神藥物 非苯二氮卓類抗焦慮藥丁螺環(huán)酮是5-HTlA受體的激動(dòng)劑，有明顯的抗焦慮作用，對(duì)抑郁癥也有效。舒馬曲坦(surnatriptan)是5-HT1B/1D受體的激動(dòng)劑，用于治療偏頭痛。5-HT2A受體激動(dòng)劑（如苯乙胺）是已知的致幻劑，只作為工具藥使用。
SSRIs通過激動(dòng)多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT2A受體，抑制DA的釋放，從而抑制“強(qiáng)化中樞”，引起動(dòng)力不足和精神遲鈍，治療物質(zhì)依賴。SSRIs還通過增強(qiáng)5-HT能效應(yīng)，穩(wěn)定心境和治療強(qiáng)迫癥。
此外，傳入性逃走神經(jīng)和嘔吐中樞有5-HT3受體分布。其受體阻斷劑如格拉司瓊(granisetron)、奧坦西隆(ondansetron)等可用于抗癌劑順鉑等引起的嘔吐。這些藥物還具有增強(qiáng)記憶和抗焦慮作用。
