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鹽酸拉貝洛爾

NO. 65

這節(jié)開始我們介紹腎上腺素能藥物

鹽酸美托洛爾

　1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，易溶于水。化學(xué)式為C19H24N2O3，含兩個(gè)手性碳，外消旋體為藥用

　2.合成機(jī)理及代謝：

拉貝洛爾可以由4-苯基-2-氨基丁醇和對(duì)羥基苯甲酰氯在堿性條件下反應(yīng)得到。拉貝洛爾主要在肝臟代謝為葡萄糖苷結(jié)合物和硫酸結(jié)合物，有活性代謝物。

　3.作用特點(diǎn)：

降壓藥，具有選擇性α1受體和非選擇性β受體拮抗作用，兩種作用均有降壓效應(yīng)，對(duì)β受體的作用比α受體強(qiáng)。降壓效果比單純?chǔ)伦铚閮?yōu)。適用于治療輕度至重度高血壓和心絞痛；靜注能治療高血壓危象。特別對(duì)治療妊娠高血壓綜合征有著療效。

研發(fā)背景

拉貝洛爾的研發(fā)團(tuán)隊(duì)由史克制藥公司的化學(xué)家、藥理學(xué)家和臨床醫(yī)生組成，他們?cè)?970年代初期開始了對(duì)α和β受體阻斷劑的研究，希望找到一種能同時(shí)降低心率和外周血管阻力的抗高血壓藥物。拉貝洛爾的研發(fā)過程中，他們對(duì)已知的α和β受體阻斷劑進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析，發(fā)現(xiàn)了一些影響藥物親脂性、親水性和立體選擇性的重要因素。例如他們發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上引入羥基可以增加藥物的親水性和β受體選擇性，而在側(cè)鏈上引入手性中心可以增加藥物的α受體選擇性。拉貝洛爾的研發(fā)成果是經(jīng)過了多年的合成、篩選、優(yōu)化和評(píng)價(jià)，最終得到了一種具有α和β受體阻斷活性的手性藥物，其化學(xué)名稱為(RS)-2-羥基-5-[1-羥基-2-(4-苯基丁-2-基氨基)-乙基]-苯酰胺。拉貝洛爾是由兩種對(duì)映體：(R)-沙美特羅和(S)-沙美特羅組成，其中(R)-沙美特羅具有較強(qiáng)的β受體阻斷活性，而(S)-沙美特羅具有較強(qiáng)的α受體阻斷活性。

拉貝洛爾的研發(fā)成果是在1975年首次公開發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上，報(bào)道了拉貝洛爾的合成、立體化學(xué)、藥理學(xué)和臨床試驗(yàn)結(jié)果。拉貝洛爾被證明是一種有效、安全、口服生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少的抗高血壓藥物，特別適用于妊娠高血壓綜合征、心絞痛、心肌梗死等疾病。拉貝洛爾在1978年在英國(guó)上市，1984年在美國(guó)上市，目前已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，是世界衛(wèi)生組織基本藥物清單中推薦的抗高血壓藥物之一。

藥物化學(xué)

拉貝洛爾是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式為C19H24N2O3，呈白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇和氯仿，不溶于乙醚。含有苯乙胺和苯甲酰胺結(jié)構(gòu)，是一種手性化合物，存在四種對(duì)映體。可從柳胺芐心定中提取，也可人工合成。常用其鹽酸鹽或水楊酸鹽，有選擇性α1受體和非選擇性β受體拮抗作用，兩種作用均有降壓效應(yīng)，對(duì)β受體的作用比α受體強(qiáng)

藥理學(xué)

拉貝洛爾是一種抗高血壓藥物，對(duì)于α和β腎上腺素受體均有阻滯作用。β阻滯劑屬于非選擇性，同時(shí)作用于β1和β2腎上腺素受體。β1腎上腺素受體阻滯劑可通過降低房室傳導(dǎo)和抑制心肌細(xì)胞自律性，從而降低心率和心肌收縮。β2腎上腺素受體阻滯劑可通過抑制支氣管平滑肌松弛和血管平滑肌擴(kuò)張，從而增加支氣管阻力和外周血管阻力。α1腎上腺素受體阻滯劑可通過抑制血管平滑肌收縮，從而降低外周血管阻力。拉貝洛爾的α1和β受體阻滯作用相互平衡，使得其降壓效果優(yōu)于單純的β阻滯劑，且不會(huì)引起反射性心動(dòng)過速或心輸出量明顯下降

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

拉貝洛爾可迅速被胃腸、皮下組織和黏膜吸收，口服后生物利用度約70%，吸收迅速，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為1～2小時(shí)。在血漿中與血漿蛋白的結(jié)合率為50%。約有95%在肝中被代謝，主要代謝產(chǎn)物為羧基化的拉貝洛爾和羥基化的拉貝洛爾。代謝產(chǎn)物主要隨尿排出，極少隨糞便排出?？赏高^血-腦屏障。口服后半衰期為3.5～6.5小時(shí)，靜注后半衰期為5.5小時(shí)。作用可維持8小時(shí)

藥物劑型

拉貝洛爾有注射液、片劑等劑型。注射液為每支50mg（5ml）；片劑為每片100mg或200mg

藥物不良反應(yīng)和禁忌癥

拉貝洛爾的不良反應(yīng)主要有頭暈、乏力、失眠、性欲下降、頭皮刺痛、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、口干、流涎、胸悶、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、低血壓、支氣管痙攣、呼吸困難、癲癇發(fā)作等。局部用于眼部可致結(jié)膜產(chǎn)生結(jié)膜濾泡。注射劑中含有亞硫酸鈉，常引起過敏，甚至全身過敏。拉貝洛爾的禁忌癥有對(duì)拉貝洛爾過敏者、哺乳者、充血性心力衰竭、任何程度的房室傳導(dǎo)阻滯、低心率或心源性休克、糖尿病、肺氣腫或非過敏性支氣管炎、肝功能不全、甲狀腺功能低下以及雷諾綜合征等患者禁用或慎用拉貝洛爾

臨床應(yīng)用

拉貝洛爾主要用于治療輕度至重度高血壓和心絞痛；靜注能治療高血壓危象。在急性高血壓治療中常與硝普鈉交替使用。也可作為阿托品的對(duì)抗劑

藥物相互作用

拉貝洛爾與其他抗膽堿酯酶藥物如新斯的明等合用可增強(qiáng)其效果；與抗膽堿能藥物如阿托品等合用可減弱其效果；與除極神經(jīng)肌肉阻斷藥如琥珀膽堿等合用可延長(zhǎng)其效果；與非除極神經(jīng)肌肉阻斷藥如氨基甲酸乙酯等合用可減弱其效果；與β-受體阻斷劑如普萘洛爾等合用可增加心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)

藥物分析

拉貝洛爾是一種手性藥物，存在兩種對(duì)映體：(R)-沙美特羅和(S)-沙美特羅。兩種對(duì)映體的藥理活性和不良反應(yīng)有所差異，因此需要對(duì)其進(jìn)行分離和鑒定。拉貝洛爾可以通過高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、毛細(xì)管電泳法（CE）、核磁共振法（NMR）等方法進(jìn)行定性和定量分析。其中，HPLC是最常用的方法，可以利用手性固定相或手性移動(dòng)相來實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。例如，可以使用含有手性氨基酸衍生物的硅膠柱作為固定相，以正己烷-異丙醇-三氟乙酸為移動(dòng)相，進(jìn)行HPLC分析。也可以使用含有β-環(huán)糊精衍生物的溶液作為移動(dòng)相，以反相C18柱作為固定相，進(jìn)行HPLC分析。

GC方法需要對(duì)拉貝洛爾進(jìn)行衍生化處理，例如使用三氟乙酰氯或三氟乙酰吡啶進(jìn)行?；缓笫褂檬中悦?xì)管柱進(jìn)行分離。CE方法可以利用手性選擇劑如環(huán)糊精、冠醚、蛋白質(zhì)等來改變對(duì)映體在電泳介質(zhì)中的遷移速度，從而實(shí)現(xiàn)分離。NMR方法可以利用手性溶劑或手性助劑來誘導(dǎo)對(duì)映體之間的化學(xué)位移差異，從而實(shí)現(xiàn)鑒定。

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