“我國每年約28萬人因糖尿病足截肢”“糖尿病可引發(fā)100多種并發(fā)癥”……在剛剛過去的聯(lián)合國糖尿病日，相關(guān)話題一度沖上社交平臺(tái)熱搜榜單，社會(huì)各界無不努力向公眾科普糖尿病并發(fā)癥、糖尿病足的嚴(yán)重性。
全球有5.37億成年人（20~79歲）患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患病人數(shù)將上升至6.43億；2045年，將上升至7.84億。
超過4/5（81%）的成人糖尿病患者生活在中、低收入國家。
2021年，糖尿病造成了670萬人死亡，平均每5秒就有1人死亡。
糖尿病導(dǎo)致了至少9660億美元的醫(yī)療支出，這在過去15年中增加了316%。
5.41億成年人患有糖耐量減低（IGT），這些人是2型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。
糖尿病通常的治療方式就是常說的“五駕馬車并驅(qū)”：
1.控制好飲食；
2.加強(qiáng)活動(dòng)；
3.檢測(cè)血糖；
4.進(jìn)行糖尿病的教育和管理；
5.藥物治療。
這些都屬于傳統(tǒng)的治療方式，只能做到緩解卻無法治愈。
胰島素對(duì)于糖尿病患者來說并不陌生，可以說是他們的救命良藥。很多科學(xué)家們對(duì)糖尿病也做了很多猜想和實(shí)驗(yàn)：能否有某種方法恢復(fù)胰島β細(xì)胞的功能，使胰島素依賴型的患者擺脫頻繁的血糖監(jiān)測(cè)和胰島素注射？
隨著干細(xì)胞技術(shù)飛速發(fā)展，干細(xì)胞被糖尿病患者當(dāng)作治療糖尿病最后的稻草，也是我國千萬糖尿病患者深切的期盼。
本文通過分享經(jīng)典研究數(shù)據(jù)、案例以及前沿的科學(xué)探索視角支撐，分析了干細(xì)胞治療解決這些問題的可行性，幫助各位糖友了解干細(xì)胞治療糖尿病是否具有安全性和有效性！
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根據(jù)全球最大的臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)（clinicaltrials.gov）統(tǒng)計(jì)，截止目前，全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)共計(jì)211項(xiàng)，其中我國注冊(cè)項(xiàng)目42項(xiàng)，主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病變、神經(jīng)病變、糖尿病足等并發(fā)癥的治療。糖尿病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)正如火如荼開展，部分試驗(yàn)也相繼取得了臨床數(shù)據(jù)，下面略舉幾項(xiàng)糖尿病的干細(xì)胞臨床應(yīng)用案例報(bào)道：
發(fā)表在《Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity》期刊的最新綜述詳細(xì)地介紹了從2011年到2021年，十年間全球開展的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)，通過多方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比分析，綜合評(píng)價(jià)MSCs治療2型糖尿病的安全性和有效性。結(jié)果顯示，在12個(gè)月的隨訪期間,用間充質(zhì)干細(xì)胞治療病人,減少了抗糖尿病藥物的劑量分析。有效的治療劑量從1×106細(xì)胞/公斤到3.7×106細(xì)胞/公斤不等。治療后，HbAc1（糖化血紅蛋白）水平平均降低32%，空腹血糖水平平均降低45%。在2項(xiàng)試驗(yàn)中，C-肽水平平均降低了38%，在4項(xiàng)試驗(yàn)中增加了36%。所有試驗(yàn)中都沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。該分析得出結(jié)論，MSC對(duì)2型糖尿病的治療是安全和有效的「1」。
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二
2022年5月，我國研究團(tuán)隊(duì)在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上發(fā)表了一篇論文，公布了單中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病II期臨床的研究結(jié)果。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，共有93名2型糖尿病患者被隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞抑制或安慰劑治療，最終共有73名患者完成了試驗(yàn)，其中使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的實(shí)驗(yàn)組中有5人在治療后10到13個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)擺脫了對(duì)胰島素的依賴，而安慰劑組則沒有一例成功[2]
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2017年4月6日，我國研究人員與美國Salk生物學(xué)研究所的科研人員利用小分子化合物組合，在國際上首次構(gòu)建出一種具有全能性特征的新型多能干細(xì)胞——“潛能擴(kuò)展的多能干細(xì)胞（extended pluripotent stem cells，EPScells）”，獲得的細(xì)胞同時(shí)具有胚內(nèi)和胚外組織發(fā)育的潛能。該研究既提供了胚胎研究的新工具，也為再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
相關(guān)研究以Derivation of Pluripotent Stem Cells with In Vivo Embryonic and Extraembryonic Potency為題發(fā)表在 Cell 上。
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誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是什么？
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）是指通過人工對(duì)體細(xì)胞進(jìn)行重編程，逆分化培養(yǎng)出的一類具有類似人胚干細(xì)胞特征的多能干細(xì)胞。iPSC具有多向分化和強(qiáng)大自我復(fù)制潛能，在一定條件下可以分化成多種功能細(xì)胞，且可以在體外培養(yǎng)獲得數(shù)百萬甚至數(shù)十億的臨床相關(guān)表型細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、胰島細(xì)胞等，在臨床治療、藥物研發(fā)、醫(yī)療美容等多個(gè)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
iPSC與人胚干細(xì)胞類似，可以在體外無限復(fù)制，并適用于大規(guī)模培養(yǎng)；iPSC可根據(jù)需求誘導(dǎo)分化成需要的細(xì)胞株，批次間特性相對(duì)穩(wěn)定，可避免臨床療效不一致情況的發(fā)生；iPSC可以來源于患者身體，故可減小免疫排斥問題；由于iPSC的細(xì)胞來源是成體細(xì)胞，避免了倫理問題。
而糖尿病這個(gè)古老的疾病，亦有望通過 iPSC 細(xì)胞療法根治。
然而，2020年6月，我國三甲醫(yī)院教授在美國《干細(xì)胞與發(fā)育》期刊發(fā)表致編輯的信中，陳述了世界上第一例因?yàn)閼?yīng)用干細(xì)胞治療2型糖尿病而發(fā)生未成熟畸胎瘤（一種罕見的惡性生殖細(xì)胞腫瘤）的病例[3]。
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病人手術(shù)前的影像學(xué)檢查結(jié)果（黃色箭頭指示左上臂腫瘤和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移） 圖片來源：《干細(xì)胞與發(fā)育》
這次病人在治療糖尿病這種普通疾病時(shí)卻出現(xiàn)了惡性腫瘤的情況，為干細(xì)胞治療的安全性帶來了疑問。
這起事件會(huì)不會(huì)讓我國的干細(xì)胞治療也陷入停滯狀態(tài)呢？有沒有必要為此叫停干細(xì)胞治療的研究和應(yīng)用呢？
答案顯然是否定的。
因?yàn)楦杉?xì)胞治療是人類治療疾病和改善健康狀態(tài)的需要，是人類享受健康生活的必然選擇。在世界范圍內(nèi)，其已有了廣泛的研究和應(yīng)用，并在不斷地發(fā)展并取得新的成果。
要想成功突破目前的局限，iPSC必須要解決致瘤性的風(fēng)險(xiǎn)，不過，從目前的研發(fā)進(jìn)展來看，這一問題已經(jīng)得到了初步解決：
實(shí)際上，這一領(lǐng)域的研究人員從未停止過探索，研究防止畸胎瘤以及其他腫瘤生成的策略，這些安全性研究和相關(guān)的質(zhì)量控制貫穿了iPSC細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程，包括從iPSC細(xì)胞株的克隆選取和細(xì)胞庫的建立、中間生產(chǎn)環(huán)節(jié)、對(duì)物料的質(zhì)量控制和雜質(zhì)分析以及臨床前安全評(píng)價(jià)等。
1.優(yōu)化重編程方案
2022年4月 我國科學(xué)研究組首次利用小分子化合物將體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞（chemically iPSC，CiPSC），在降低致瘤可能的同時(shí)開辟了一條新的途徑實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞重編程[4]。
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2. 加強(qiáng)純化與篩選
建立有效的體外定向分化方法，精細(xì)檢測(cè)未分化細(xì)胞的標(biāo)志物是否呈陽性，保持更加嚴(yán)格的純化程序是目前針對(duì)iPSC致瘤性最有效也最常用的解決方案之一。
我們的研究人員能夠通過鑒定和標(biāo)記未分化細(xì)胞標(biāo)記物，在體內(nèi)監(jiān)測(cè)殘余的未成熟細(xì)胞，最大限度地保證iPSC治療產(chǎn)品的安全性，即時(shí)監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)來觀察、防止患者體內(nèi)腫瘤的生成。
3.完善安全性評(píng)估體系
目前已經(jīng)提出了多個(gè)可以作為安全性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，其中iPSC及相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)品的基因組穩(wěn)定性、癌基因突變檢測(cè)等評(píng)價(jià)指標(biāo)均與致瘤性相關(guān)，也是評(píng)估體系中必不可少的評(píng)價(jià)指標(biāo)。
總結(jié)：
iPSC技術(shù)發(fā)展到現(xiàn)在只有16年，作為一種獨(dú)特的細(xì)胞來源，iPSC沒有倫理問題，可無限擴(kuò)增、降低成本且細(xì)胞一致性高，能夠進(jìn)行多次基因編輯來解決原代細(xì)胞治療產(chǎn)品無法規(guī)?；a(chǎn)和質(zhì)控的問題，具有獨(dú)特的醫(yī)學(xué)發(fā)展優(yōu)勢(shì)。
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[1] Aanchal Mathur, Sebastien Taurin, Sfoug Alshammary，The Safety and Efficacy of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 2 Diabetes- A Literature Review，Diabetes Metab Syndr Obes. 2023 Mar14;16:769-777.doi:10.2147/DMSO.S392161. eCollection 2023.
[2] Li Zang, Yijun Li，Yiming Mu，Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial，Stem Cell Res Ther. 2022 May 3;13(1):180. doi: 10.1186/s13287-022-02848-6.
[3] Han L, He H, Yang Y, et al. Distinctive Clinical and Pathologic Features of Immature Teratomas Arising from Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Beta Cell Injection in a Diabetes Patient. Stem Cells Dev. 2022;31(5-6):97-101. doi:10.1089/scd.2021.0255
[4] .Guan J, Wang G, Wang J, et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature. 2022;605(7909):325-331. doi:10.1038/s41586-022-04593-5
[5] .Akifuji C, Iwasaki M, Kawahara Y, et al. MYCL promotes iPSC-like colony formation via MYC Box 0 and 2 domains. Sci Rep. 2021;11(1):24254. Published 2021 Dec 20. doi:10.1038/s41598-021-03260-5
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