昨日，2017年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎公布，來自美國的三位科學家因?qū)円构?jié)律的研究而獲得這項舉世矚目的殊榮。晝夜節(jié)律、生物鐘是大家熟知的詞匯，但在三十多年前，人們對它的認識幾乎是一片空白。我們將為大家解析這項諾獎成就，介紹這三位科學家的人生故事。
昨日宣布的三位諾獎得主
圖自Gulf Time
一盆聰明的含羞草
晝夜節(jié)律在科學史上的首次亮相，要從一盆聰明的含羞草說起。1729年，法國一位名叫德梅蘭（Jean de Mairan）的天文學家觀察到，含羞草在白天的時候會精神抖擻地展開，夜晚時葉片會合攏垂下，仿佛陽光給了它特殊的指引。
無論是否遮光，含羞草都保持著穩(wěn)定的節(jié)律
圖自諾貝爾獎官網(wǎng)
他不禁好奇起來，并做了一個惡作劇般的小實驗：他將含羞草避光處理，發(fā)現(xiàn)即便接觸不到陽光，它依然能夠聰明地維持過往的作息。當然，德梅蘭并沒有意識到生物鐘的存在，他只是認為，含羞草可以通過特別的手段、或許是靠溫度的變化來感知陽光。
1823年，在德梅蘭含羞草實驗的一百年后，一位瑞士植物學家德堪多（Augustin de Candolle）重拾起了這項研究，他將含羞草置于光熱穩(wěn)定的條件下，并測量到它自發(fā)表現(xiàn)出來的作息周期大約是22-23小時。這可能是史上第一次，人類意識到，生物體內(nèi)存在著鐘表一樣的內(nèi)在節(jié)律。
德堪多關(guān)于植物內(nèi)在節(jié)律的著作，封面是一只鐘表
圖自Amazon
之后，陸續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，各種動植物體內(nèi)都存在著類似的生物鐘，就連一些簡單的細菌也活得這么考究。但人們對生物鐘的研究僅僅停留在器官或組織層面上，對更深入的機制一概不知。
是時候有人出來改變歷史了。
果蠅的饋贈
1971年，美國分子生物學家西摩爾·本澤（Seymour Benzer）和他的學生羅納德·克納普卡（Ronald Konopka）正在果蠅身上兢兢業(yè)業(yè)地做實驗。也許很多人會好奇，在遺傳學中，為什么這種喜歡吃爛水果、喝人痰的小蟲子會這么重要呢？
果蠅是一種非常好的實驗動物，它們體型微小，容易飼養(yǎng)，繁殖速度還很快，一年就可以傳30代，加上它們的染色體數(shù)目少，只有三對常染色體和一對性染色體，非常便于分析，可以說是遺傳學家最好的朋友。
就在本澤他們抱著心愛的果蠅研究時，他們發(fā)現(xiàn)了一個可以影響晝夜節(jié)律的新基因，并將之命名為“period”，意思是“周期”基因。
本澤和一個果蠅模型
圖自wikipedia
那么問題就來了，這個周期蛋白是怎么發(fā)揮作用的呢？
今年諾獎的三位得主給出了解答。
1984年，美國布蘭代斯大學的兩位同事，霍爾（Jeffrey C. Hall）和羅斯巴什（Michael Rosbash）合作分離出了周期基因并成功將其克隆，并解釋了周期基因的作用。幾乎是在同一時候，紐約洛克菲勒大學的楊（Michael W. Young）也取得了同樣的成功，之后他還補充說明了相關(guān)的調(diào)節(jié)機制。
巧合的是，這三位新晉諾獎得主都在26歲那年獲得博士學位，而分離出周期基因的時候，最大的羅斯巴什40歲，最小的楊才35歲，都是名副其實的青年才俊。
他們?nèi)皇窃趺匆闳蛔呱蠒円构?jié)律這條當時前途渺茫的道路的？故事要從霍爾這里說起。
好朋友的強強聯(lián)合
霍爾出身紐約，18歲那年進入麻省的私立名校安默斯特學院，一開始他想學醫(yī)當醫(yī)生，但后來他師從果蠅遺傳學家菲利普·艾夫斯（Philip Ives）做研究，雖然他不可能預料到自己有朝一日會在果蠅的幫助下獲得諾貝爾獎，但他已經(jīng)認定比起當醫(yī)生，他更熱愛這些小蟲子和基礎(chǔ)研究。于是，1967年，22歲的霍爾進入華盛頓大學繼續(xù)果蠅遺傳學的研究。
霍爾近照
圖自布蘭代斯大學
1974年，霍爾回到麻省，于布蘭代斯大學就職當教員。他一開始研究的，是果蠅的求偶歌，希望能夠搞清楚果蠅求偶行為背后的神經(jīng)學機制。但他們意外發(fā)現(xiàn)，周期基因的突變會改變求偶歌的節(jié)奏。于是，他決定將周期基因分離出來，進行下一步的研究。
可是基因方面的研究不是他強項，怎么辦呢？霍爾想到了自己精通mRNA的同事羅斯巴什。羅斯巴什也是布蘭代斯大學的教員，和霍爾還是同一年就職的，兩人年齡只差一歲，關(guān)系很好。兩人一拍即合，1984年，他們成功地克隆出了周期基因。
羅斯巴什
圖自布蘭代斯大學
接著，他們馬不停蹄地發(fā)現(xiàn)，周期基因所編碼的“PER（period的前三個字母大寫）蛋白”的濃度展現(xiàn)出了晝夜節(jié)律，夜間它會在細胞內(nèi)積累，白天時則逐漸降解掉。
PER蛋白為什么能夠保持這樣的節(jié)律呢？
1990年，霍爾和羅斯巴什提出了這樣的假設：PER蛋白能夠通過反饋抑制阻止自身的合成，從而周期性地調(diào)節(jié)自己的濃度水平。但這時候問題又來了，PER蛋白是存在于細胞質(zhì)中的，它要怎么樣，才可以跑到細胞核里去，并抑制周期基因的表達呢？
這個問題，將由楊來解答。
生物鐘的不解之緣
雖然楊是三位諾獎得主中年紀最小的，但他與晝夜節(jié)律、生物鐘的結(jié)緣卻最早。1949年，他出生在佛羅里達州，家附近有一個私人動物園，常常有“越獄”的動物跑到他們家的后院，這些不同尋常的經(jīng)歷引發(fā)了楊對生物科學的向往。
楊的近照
洛克菲勒大學
雖然家族中沒有任何科學、醫(yī)藥背景，但楊的父母都很支持他的興趣。在他的少年時代，父母送了他一些達爾文寫的書，書里就提到了兩百年前那個含羞草實驗。他兒時曾經(jīng)在野外遇見過這種害羞的植物，因此這個故事給他留下了深刻的印象。
1971年，周期基因剛被提出的時候，楊還在攻讀博士，那個時候他已經(jīng)被果蠅這種神奇動物迷住了。1984年，霍爾和羅斯巴什這對好哥們分離出周期基因后不久，楊和他的兩個同事也獨立獲得了類似的結(jié)果。和霍爾他們不同，楊不打算繼續(xù)研究周期基因，他希望能夠另辟蹊徑，找到參與調(diào)控晝夜節(jié)律的新基因。
結(jié)果還真的給他找到了。1994年，楊發(fā)現(xiàn)了第二個節(jié)律基因，并將它命名為“timeless”，而它編碼的蛋白則取三個字母，寫作“TIM蛋白”。TIM蛋白能夠結(jié)合PER蛋白，并像小推車一樣，將后者送進細胞核里。這個發(fā)現(xiàn)完美地解決了霍爾他們的困惑。
緊接著，楊還發(fā)現(xiàn)了另一個調(diào)控基因，并將它命名為“doubletime”，它所編碼的蛋白就叫“DBT蛋白”。DBT蛋白可以延緩PER蛋白濃度的積累，從而精確地將生物鐘控制在24小時左右。
三十多年過去了，如今科學家們已經(jīng)知道，包括人類在內(nèi)的所有細胞生物體都在使用類似的機制來控制晝夜節(jié)律，而它從多個方面控制著我們的身體。當年生物鐘還只是一個冷門的研究領(lǐng)域，而他們環(huán)環(huán)相扣、相輔相成的研究為晝夜節(jié)律的研究做出了開天辟地般的貢獻。
雖然楊沒有和霍爾他們真正合作過，但從2009年來，他們常常一同出現(xiàn)在頒獎臺上，把科學界各大獎項都掃了個遍。這次諾貝爾獎雖然爆冷，但也是實至名歸。
諾貝爾獎宣布時采用的畫像，從左到右分別是，霍爾、羅斯巴什和楊
諾貝爾獎官網(wǎng)
如今的晝夜節(jié)律研究已經(jīng)發(fā)展成了一個廣闊且充滿活力和變數(shù)的研究領(lǐng)域。生物鐘與激素水平、睡眠、體溫和代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)，與人類的健康息息相關(guān)。
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