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去年 6 月，承載無數(shù)希望的阿杜卡努單抗 (Aducanumab) 在眾多質(zhì)疑之中跌跌撞撞上市，似乎給早期 AD 患者帶去了福音。但是，一個不得不承認的事實擺在大家眼前——至今，AD 仍然無法被治愈，所有的努力似乎只能提高患者的認知水平，延緩疾病的發(fā)展。

在對 AD 發(fā)病機制的漫長探索中，有一個風險基因不得不被提到，那就是今天的主角 APOE ε4。

APOE ε4 基因與 AD 的發(fā)病風險

人類 APOE 基因位于第 19 號染色體，以三種多態(tài)性等位基因的形式存在，即 ε2、ε3 和 ε4，分別負責編碼三種 APOE 蛋白 (Apolipoprotein E)，即：APOE2、APOE3 和 APOE4。1996 年，Stritmatter 和 Roses 發(fā)現(xiàn) APOE ε4 基因的攜帶者更容易患 AD。全基因組關(guān)聯(lián)研究證實：APOE ε4 等位基因是遲發(fā)型 AD (年齡超過 65 歲發(fā)病) 的最強風險遺傳因素，而 APOE ε2 等位基因?qū)?AD 有保護作用。

APOE 基因型的攜帶比例也會影響患 AD 概率，如攜帶一個 APOE ε4 等位基因，患 AD 風險提高 3-4 倍，而同時攜帶兩個 APOE ε4 等位基因 (下文簡稱 APOE4 基因）的患病風險則提高 9-15 倍。

圖 1. APOE4 基因是 AD 的主要遺傳風險因素^[3]

a：三種 APOE 蛋白突變體的結(jié)構(gòu)；b：APOE4 基因劑量依賴性增加 AD 風險并降低發(fā)病年齡

■ APOE4，阿爾茲海默癥 “預判者”？

作為阿爾茨海默病的主要易感基因，APOE4 如何做到“預判你的預判”？血腦屏障 (BBB) 的破壞是人類認知功能障礙的早期生物標記物。2020 年 4 月，Montagne 等人發(fā)表在 Nature 的研究結(jié)果證明：APOE4 相關(guān)的認知衰退與血腦屏障 (BBB) 損傷有關(guān)，并且這種損傷早在 AD 發(fā)生之前就可以發(fā)生。

作者團隊發(fā)現(xiàn)認知正常者的 APOE4 (ε3/ε4 和 ε4/ε4) 攜帶者的海馬 (HC) 和內(nèi)側(cè)顳葉中 (PHG) 中的血腦屏障被破壞，但臨床癡呆評分 (CDR) 評分均為0。當 CDR=0.5 時，APOE4 攜帶者 HC 和 PHG 的血腦屏障破壞會進一步增加，且這種增加與腦脊液 (CSF) Aβ 和 tau 蛋白變化無關(guān)。

圖 2. APOE4 攜帶者海馬和海馬旁回血腦屏障的破壞^[5]

a.HG 和 PHG 的示意圖 b. 動態(tài)對比增強磁共振成像技術(shù)在 APOE3 純合子和 APOE4 攜帶者的海馬區(qū) (HC) 生成血腦屏障 (BBB) 通透性 K_trans圖。c. CDR 0 或 0.5 的情況下， APOE4 攜帶者 HC 和 PHG 中的 K_trans值。

此外，Montagne 等人還研究發(fā)現(xiàn)與 APOE3 攜帶者相比，APOE4 攜帶者的腦脊液中周皮細胞損傷的生物標志物: 一種可溶性的蛋白質(zhì)稱為血小板源生長因子受體-β (sPDGFRβ) 也會升高。

AD 進程中，APOE 如何發(fā)力？

■ APOE 同種型的不同效力

ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and Aβ Secretion 一文表明人類神經(jīng)膠質(zhì)細胞 ApoE 的三種遺傳同種型 (ApoE2、ApoE3 和 ApoE4) 激活 APP 基因轉(zhuǎn)錄和 Aβ 合成方面的表現(xiàn)出不同的效力。

ApoE 以 ApoE4 > ApoE3 > ApoE2 效力等級順序激活非經(jīng)典 MAP 激酶信號通路: DLK → MKK7 → ERK1/2 MAP 激酶途徑，并且增強了 APP 轉(zhuǎn)錄和淀粉樣蛋白-β 合成。

圖 3. APOE 對 Aβ 的影響^[8]

a：ApoE2、ApoE3 和 ApoE4 刺激在 MEF 上培養(yǎng)的人類神經(jīng)元分泌 Aβ40 和 Aβ42 b：添加 ApoE2、ApoE3 或 ApoE4 刺激人類神經(jīng)元中 MEF 上的 APP 合成.

■ 增加 Aβ 聚集以及抑制 Aβ 的清理

在前面的文章中，給大家介紹了目前關(guān)于 AD 的主流觀點：腦內(nèi)細胞外 β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 逐漸沉積和細胞內(nèi) Tau 蛋白聚集導致的神經(jīng)元死亡和認知障礙 (見：阿爾茲海默癥——消逝的世界)。

當 Aβ 產(chǎn)生過多和/或清除效率不高時，就會發(fā)生 Aβ 聚集。淀粉樣斑塊的主要成分 Aβ 纖維的形成經(jīng)歷三個動力學階段: 滯后期、生長期和平臺期。APOE 對 Aβ 纖維形成的影響不一致，研究表明，APOE 在 Aβ 沉積的初始播種階段起著至關(guān)重要的作用，在這個時期星形膠質(zhì)細胞 APOE4 過表達會加劇淀粉樣病變。

圖 4. APOE 的異構(gòu)體和 Aβ 的聚集和清除^[9]

a. Aβ 從大腦中被移除的主要途徑包括血腦屏障的清除、細胞攝取和隨后的降解、酶降解、ISF體流的清除以及腦脊液吸收進入循環(huán)和淋巴系統(tǒng)。b. 大腦 Aβ 清除不足導致Aβ 積累。

■ APOE4 如何損傷大腦？

除了上述與“主流”觀點相關(guān)的 APOE4 影響 AD 進程論。Thomas E. Willnow 等人在 Alzheimers Dement 雜志上發(fā)表了一項新研究，探索了AD 進程中，ApoE4 基因損傷大腦的新機制。

APOE 作為一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，可以為神經(jīng)元提供重要營養(yǎng)物質(zhì)，包括不飽和脂肪酸 (神經(jīng)元周圍細胞膜的組成部分，PUFA)。APOE 的結(jié)合受體 sortilin，該受體介導將結(jié)合 apoE 的貨物 (apoE-bound cargo；也就是營養(yǎng)成分) 攝取到神經(jīng)元中。

作者團隊將 Sort1 defect (KO) 引入到帶有編碼人類 APOE3 或 APOE4 基因座，靶向替換小鼠 Apoe 位點 (E3; KO 或者 E4; KO)。與野生型鼠 (WT) 相比，sortilin 的丟失會導致 KO 小鼠的皮質(zhì)和海馬中人 APOE3 和 4 (圖 5a)。在 sortilin 缺陷小鼠中， Aβ40 水平增加了兩倍 (圖 5b)。

APOE4 破壞了 Sortilin 的營養(yǎng)物質(zhì)攝取作用^[12]

a. APOE3/4 的腦積聚。b. 可溶性 Aβ40 沉積。c.多不飽和脂肪酸 (PUFA) 的水平變化。d-e, APOE4 破壞了 sortilin 的細胞表面再循環(huán)

作者團隊還使用基于 LC-MS 的脂質(zhì)組學來確定 (E3;KO) 和 (E4;KO) 小鼠腦皮質(zhì)中各種不飽和脂肪酸 (PUFA) 的水平。APOE3 小鼠中，sortilin 的缺失會損害神經(jīng)保護性 PUFA 攝取途徑，增加淀粉樣蛋白形成。APOE4 的野生型小鼠中有類似的現(xiàn)象。APOE4 會損害 sortilin 介導的神經(jīng)元對脂質(zhì)的攝取途徑（圖 5d-e)。這種損害使得神經(jīng)細胞吸收的脂肪酸越來越少，神經(jīng)細胞無法保護自己，導致發(fā)炎。

靶向 APOE 的治療

在 AD 領(lǐng)域，靶向 APOE 的治療主要集中在以下幾個方面。

■ 增加 APOE 水平及其脂質(zhì)化

大腦中的 APOE4 比 APOE2 和 APOE3 的脂化水平低且穩(wěn)定，因此，增加大腦中的 APOE4 與脂質(zhì)的結(jié)合，可能加速 Aβ 的清除。Bexarotene 通過誘導 ABCA1 和 ABCG1 基因表達，增強 APOE 的脂質(zhì)化，并增加 APOE 的表達水平，可快速降低 AD 小鼠腦內(nèi)的 Aβ 斑塊負荷，改善認知能力。目前 Bexarotene 正在進行針對于 AD 治療的臨床試驗 (NCT01782742)。

■ 阻斷 APOE 與 Aβ 的相互作用

抗 APOE 單克隆抗體 (HJ6.3) 可顯著降低 APP/PS1 轉(zhuǎn)基因記憶缺陷小鼠腦內(nèi)不溶性 Aβ 水平、Aβ 斑塊負荷和 APOE 水平。利用一種與 APOE 結(jié)合的合成多肽 Aβ12-28P 干擾 APOE 和 Aβ 的結(jié)合，可降低記憶缺陷小鼠的可溶性和不溶性 Aβ 水平和 Aβ 斑塊負荷，并減少了 APOE 在 Aβ 斑塊中的沉積。

■ APOE 類似物

APOE 類似物 (APOE 的 N 端片段，包括其受體結(jié)合基序) 已被證明可改善各種阿爾茨海默病小鼠模型中的 Aβ 水平和 Aβ 斑塊負荷、tau 過度磷酸化和神經(jīng)炎癥，但尚未進入人類臨床試驗。

■ 基因治療

CRISPR-Cas9 編輯技術(shù)用于編輯轉(zhuǎn)換 APOE 等位基因的應用已在細胞培養(yǎng)層面獲得成功，但仍有待在小鼠敲除實驗中驗證。然而，應用基因治療來表達 APOE ε2 并提高 APOE ε4 攜帶者 (甚至是 APOE ε3 純合子) 中的 APOE ε2 表達水平已成為可能，該方法正在進行臨床試驗 (NCT0363407)。

不難看出，科學家們對于 APOE 在 AD 方面的研究目前主要還停留在動物甚至是細胞或分子層面，真正進入臨床試驗的鳳毛麟角，但是該靶點仍然被寄予厚望，希望在不久的將來能看到新的突破。

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參考文獻

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