中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

打開(kāi)APP
userphoto
未登錄

開(kāi)通VIP,暢享免費(fèi)電子書(shū)等14項(xiàng)超值服

開(kāi)通VIP
寡肽組裝體及其腫瘤光熱免疫治療應(yīng)用
作者:劉亞洲,邢蕊蕊,閆學(xué)海..高分子學(xué)報(bào),2022,53(10):1173-1186
摘 要
光熱治療與免疫治療功能上的互補(bǔ)以及協(xié)同效應(yīng)使得光熱免疫治療在抑制實(shí)體瘤及轉(zhuǎn)移瘤方面具有非常優(yōu)異的表現(xiàn),然而當(dāng)前使用的光熱免疫制劑的局限性限制了其臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化,對(duì)于這種復(fù)合療法的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn). 其中,基于寡肽分子設(shè)計(jì)的功能組裝體獲得了越來(lái)越多的關(guān)注,這類(lèi)組裝體不僅可以通過(guò)氨基酸編碼設(shè)計(jì)組裝結(jié)構(gòu),而且可以通過(guò)生物活性肽的引入實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的抗腫瘤治療性能. 本專(zhuān)論中將根據(jù)寡肽分子參與抗腫瘤體系構(gòu)建的不同作用,結(jié)合本團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)展,對(duì)近期寡肽組裝體在腫瘤光熱免疫治療的研究進(jìn)行總結(jié). 首先探討了寡肽參與光熱免疫體系組裝調(diào)控的思路,闡述了組裝調(diào)控過(guò)程中寡肽在強(qiáng)化體系穩(wěn)定性、優(yōu)化光熱轉(zhuǎn)化效率及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的機(jī)理. 此外,還結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀,對(duì)不同功能肽在腫瘤光熱免疫治療中的作用進(jìn)行了總結(jié),并分析了寡肽組裝體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景,最后對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展方向進(jìn)行了展望.
近年來(lái),隨著對(duì)人體免疫學(xué)認(rèn)識(shí)的加深,免疫治療相關(guān)技術(shù)及藥物的研發(fā)得到了快速發(fā)展,臨床上優(yōu)良的表現(xiàn)使得免疫療法已經(jīng)成為一種重要的癌癥治療策略. 免疫療法是利用人體自身免疫系統(tǒng)的特異性來(lái)增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的自然防御,其在應(yīng)對(duì)癌癥的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)難題上具有其他癌癥治療方法(如手術(shù)、放療、化療)無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)[1,2]. 然而,由于免疫療法不是直接殺傷腫瘤細(xì)胞,而是通過(guò)活化免疫細(xì)胞進(jìn)而發(fā)揮其抗癌功能,這導(dǎo)致其對(duì)具有免疫抑制微環(huán)境的原發(fā)實(shí)體瘤的治療效果普遍不佳,所以臨床上通常需要將其與其他強(qiáng)力的治療方法聯(lián)合使用[3~6].
光熱治療是一種可對(duì)病灶部位進(jìn)行局部熱處理的治療方式,其利用光熱制劑捕獲具有特定能量的光子經(jīng)由非輻射躍遷將能量轉(zhuǎn)化為熱能,這種無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全的疾病治療方式近年來(lái)得到了廣泛的應(yīng)用[7~9]. 同時(shí),光熱治療作為一種優(yōu)異的免疫開(kāi)啟方式,其誘導(dǎo)的燒蝕作用可引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡(ICD)[10~12]. 此過(guò)程中釋放的腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)及損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫治療的促進(jìn)作用[13,14]. 因此,將光熱治療與免疫治療有機(jī)結(jié)合,不但能實(shí)現(xiàn)對(duì)原發(fā)瘤的高效清除,還能通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)的激活與調(diào)控抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā),實(shí)現(xiàn)對(duì)治療效果的促進(jìn)作用. 這種功能互補(bǔ)、性能協(xié)同的癌癥聯(lián)合療法能夠展現(xiàn)出高效、持久的腫瘤抑制作用,可顯著改善惡性腫瘤進(jìn)程,延長(zhǎng)癌癥患者的生存期.
分子自組裝是超分子化學(xué)中構(gòu)建功能超分子體系的重要手段,其利用2個(gè)或2個(gè)以上構(gòu)筑基元之間的分子間弱相互作用(包括氫鍵、靜電作用、π-π堆積作用、疏水作用、配位作用等)形成規(guī)則有序的結(jié)構(gòu),從而實(shí)現(xiàn)對(duì)特定功能材料的制備[15~18]. 超分子自組裝獨(dú)有的性質(zhì)使其非常適合光熱免疫治療體系的構(gòu)筑,如:組裝基元自身具有抗腫瘤功能,形成超分子體系后能夠高效地進(jìn)行腫瘤遞送,從而提高抗腫瘤效率[19,20];組裝基元之間緊密的聯(lián)系能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)彼此功能的調(diào)控,這為改善光熱制劑的光熱轉(zhuǎn)化效率提供了基礎(chǔ)[21];組裝基元之間主要為非共價(jià)作用,這種弱相互作用連接而成的超分子組裝體是動(dòng)態(tài)的,其能夠針對(duì)外部環(huán)境的變化產(chǎn)生響應(yīng)性的行為,如解體、變形等,這為構(gòu)建刺激響應(yīng)型組裝體提供了一種思路[22,23];此外,這種非共價(jià)鍵的構(gòu)筑策略在維持免疫功能分子的活性方面具有先天性的優(yōu)勢(shì)[24,25]. 寡肽作為一類(lèi)由不超過(guò)10個(gè)氨基酸構(gòu)成的活性小分子,其可被生命體中的多種生物酶所降解,具有極低的免疫原性. 同時(shí),寡肽清晰明確的代謝機(jī)制保證了它們?cè)谏镝t(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域的安全性[26,27]. 另外,寡肽分子結(jié)構(gòu)的多樣性賦予了其豐富的組裝位點(diǎn),功能的多樣性使其能夠滿(mǎn)足各種抗癌體系的設(shè)計(jì)需求,寡肽分子的這些性質(zhì)使其成為一種理想的組裝基元[28~30]. 近年來(lái),基于寡肽構(gòu)筑的超分子組裝體并將其用于腫瘤的光熱免疫治療的報(bào)道已經(jīng)廣泛出現(xiàn). 在本專(zhuān)論中,我們將根據(jù)寡肽分子參與抗腫瘤體系構(gòu)建的不同作用(如圖1所示),對(duì)近期寡肽組裝體在腫瘤光熱免疫治療的研究進(jìn)行總結(jié).
1 寡肽作為組裝基元參與功能體系的形成
目前人類(lèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)22種天然氨基酸,它們的物理性質(zhì)(極性、熔點(diǎn)等)和化學(xué)性質(zhì)(等電點(diǎn)、化學(xué)基團(tuán)等)各不相同. 氨基酸種類(lèi)以及序列的差異賦予肽多樣的組裝行為,不同種類(lèi)的肽分子(寡肽、多肽、聚肽等)參與至超分子組裝體系的構(gòu)建能夠有效地改變組裝基元的物化性質(zhì),增強(qiáng)組裝體的結(jié)構(gòu)以及功能穩(wěn)定性[31~33],強(qiáng)化體系的光熱和免疫治療效果[34,35].
1.1 通過(guò)增強(qiáng)組裝體的穩(wěn)定性強(qiáng)化光熱性能
大量參與抗腫瘤體系構(gòu)建的功能組分為疏水性的分子,尤其是一些色素類(lèi)的光熱制劑,它們非水溶以及無(wú)靶向的性質(zhì)致使其生理穩(wěn)定性較差,難以發(fā)揮其生物功能. 此外,這些光熱色素的化學(xué)穩(wěn)定性通常較差,在光熱轉(zhuǎn)化過(guò)程中,快速升高的環(huán)境溫度致使其極易被氧化[36]. 精心設(shè)計(jì)的兩親性分子能夠通過(guò)多種非共價(jià)作用調(diào)控非水溶功能分子的物化性質(zhì),形成的組裝體能夠有效地改善體系的生理穩(wěn)定性. 另外,參與超分子組裝的大部分光熱色素分子被困在與環(huán)境或溶劑隔離的組裝體中,這種隔離能夠有效地保護(hù)光熱劑分子免受氧化或分解,從而維持其光物理及光化學(xué)性質(zhì)[37]. 因此,超分子組裝策略對(duì)于增強(qiáng)光熱治療體系的生理穩(wěn)定性以及光穩(wěn)定性具有重要意義.
寡肽分子不但具有優(yōu)異的生物相容性,而且其結(jié)構(gòu)可調(diào)及功能多樣的性質(zhì)能夠滿(mǎn)足不同組裝體系的穩(wěn)定性調(diào)控需求,這些性質(zhì)使得寡肽被廣泛地應(yīng)用于各種光熱組裝體系的設(shè)計(jì)中. 然而寡肽作為一種小分子,其生理穩(wěn)定性較差,這導(dǎo)致其在血液或體液遞送過(guò)程中極易被各種生物酶分解,限制了它的生物利用效率. 寡肽參與的超分子組裝能夠同時(shí)改善光熱色素及寡肽自身的生理穩(wěn)定性,這種兩者之間互相保護(hù)的載藥策略能夠有效地提升藥物的利用率[6,29]. 例如:我們利用含組氨酸的寡肽(ZHO)與內(nèi)源性光熱色素(膽綠素,BV)的組裝行為,制備了一種安全、穩(wěn)定的光熱組裝制劑,并詳細(xì)地研究了其在癌癥診療方面的應(yīng)用(圖2)[38]. 其中,BV作為一種內(nèi)源性的色素分子,具有出色的生物相容性. 其對(duì)600~900 nm近紅外光的強(qiáng)烈吸收使其成為一種優(yōu)秀的光熱劑,但是它也面臨著疏水性導(dǎo)致的生理環(huán)境不穩(wěn)定難題. 經(jīng)由Mn2+配位作用的穩(wěn)定保護(hù),兩親性寡肽ZHO能夠通過(guò)疏水及π-π堆積作用與BV進(jìn)行超分子自組裝,得到一種粒徑約為120 nm的光熱組裝制劑(ZBMn NPs). 這種可在生理環(huán)境下穩(wěn)定存在的組裝體延長(zhǎng)了光熱制劑在生物體內(nèi)的半衰期,具有良好的光穩(wěn)定性,展現(xiàn)出優(yōu)于單一光熱色素(BV)的癌癥治療效果,證明利用寡肽分子調(diào)節(jié)光熱制劑自組裝,從而強(qiáng)化抗癌制劑的穩(wěn)定性對(duì)于促進(jìn)光熱治療是可行的。

1.2 基于超分子光熱效應(yīng)增強(qiáng)光熱治療效果
由于組裝體中組裝基元之間的緊密聯(lián)系,精密設(shè)計(jì)的肽分子除能夠穩(wěn)定組裝體外,還可能會(huì)對(duì)鄰近光熱分子的光物理性質(zhì)進(jìn)行調(diào)控,這為優(yōu)化光熱制劑的光熱治療效率提供了可能 . 基于此,我們提出“超分子光熱效應(yīng)”的新機(jī)制,并進(jìn)行了一系列的探索工作[39,40]. 比如,綴合二肽的光敏劑組裝單元(TPP-G-FF)可通過(guò)超分子自組裝過(guò)程形成一種可進(jìn)行光熱轉(zhuǎn)化的納米點(diǎn)(PPPNDs)[41]. TPP作為一種常用的光敏劑,被廣泛地應(yīng)用于各類(lèi)光動(dòng)力治療體系中. 在這項(xiàng)工作里,我們利用TPP自聚集的特性,使用精密設(shè)計(jì)的寡肽分子對(duì)其聚集結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控,增強(qiáng)光敏劑分子非輻射躍遷的幾率從而促進(jìn)光熱治療,如圖3(a)和3(b)所示. 其機(jī)理為二肽可對(duì)色素分子組裝形成的J-聚集體進(jìn)行調(diào)控,降低了受激電子發(fā)生輻射躍遷以及系間跨越的幾率,從而保證更多的能量以非輻射躍遷的形式(熱能)被釋放出去,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)高效的光熱治療. 該卟啉基納米點(diǎn)的光熱轉(zhuǎn)換效率可達(dá)54.2%,優(yōu)于許多廣泛應(yīng)用的無(wú)機(jī)材料. 這種具有高光熱轉(zhuǎn)化效率的納米點(diǎn)能夠有效地增強(qiáng)光熱治療效果、降低光輻射損傷.

為構(gòu)建活性可控的超分子光熱組裝制劑,我們使用氨基酸編碼技術(shù)詳細(xì)研究了不同寡肽分子對(duì)光敏色素光熱治療效率的調(diào)控,如圖3(c)和3(d)所示[42]. 研究發(fā)現(xiàn)氨基酸編碼的寡肽(包括D,DD,DDDD,F(xiàn)F,YY)與光敏色素(焦脫鎂葉綠酸A,PheoA)構(gòu)筑的納米組裝體不但具有不同的細(xì)胞內(nèi)化和分解行為,而且它們的光熱轉(zhuǎn)換效率也存在一定的差異,于是可通過(guò)操縱氨基酸序列和類(lèi)型對(duì)寡肽光熱組裝體的結(jié)構(gòu)、光熱轉(zhuǎn)換效率和治療性能進(jìn)行調(diào)控. 這種結(jié)構(gòu)可編程、性能可定制的納米光熱組裝制劑對(duì)于實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、精準(zhǔn)化癌癥治療具有重要意義,在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有廣闊的應(yīng)用前景.
1.3 寡肽調(diào)控光熱免疫功能體系的自組裝
光熱治療作為一種有效的癌癥治療方式,其與免疫療法的聯(lián)合使用能夠?qū)崿F(xiàn)2種療法之間的功能互補(bǔ)及協(xié)同促進(jìn). 但是光熱制劑與免疫制劑的臨床應(yīng)用仍存在眾多問(wèn)題,如穩(wěn)定性不佳、光熱轉(zhuǎn)化效率低、免疫制劑誘導(dǎo)的免疫響應(yīng)不足等. 寡肽參與形成的光熱免疫組裝體,不僅能夠增強(qiáng)體系的穩(wěn)定性,通過(guò)超分子光熱效應(yīng)促進(jìn)光熱治療效果,而且可以顯著改善機(jī)體對(duì)免疫制劑的代謝及攝取行為,協(xié)調(diào)TAAs的遞呈,優(yōu)化免疫治療效果. 最近,我們利用具有優(yōu)異生物相容性的膠原肽(collagen)及海藻酸鹽(alginate)作為水凝膠構(gòu)筑基元對(duì)光熱色素(亞甲基藍(lán),MB)及免疫佐劑(咪喹莫特,R837)的抗癌性能進(jìn)行調(diào)控(圖4)[43]. 實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種可注射的混合水凝膠(GelMb-R837)具有良好的剪切變稀和自愈合性質(zhì),適用于抗癌藥物的局部遞送和延時(shí)釋放;精確的調(diào)控使得體系中的光熱色素?fù)碛辛己玫墓鉄徂D(zhuǎn)化效率,能夠?qū)υl(fā)腫瘤進(jìn)行高效的光熱消融;此外,光熱治療產(chǎn)生的 TAAs 及 DAMPs 能夠聯(lián)合Toll樣受體激動(dòng)劑R837促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,實(shí)現(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤的抑制. 這種安全無(wú)毒、性能優(yōu)異的肽基水凝膠展現(xiàn)出了高效的光熱免疫治療效果.

2 寡肽作為功能基元優(yōu)化光熱免疫組裝體的性能
寡肽在組裝體系中除可作為組裝基元參與組裝體的形成外,其作為生物活性分子,精密設(shè)計(jì)的氨基酸序列將賦予肽不同的功能. 在抗癌藥物體系設(shè)計(jì)中,這些生物活性肽能夠有效地增強(qiáng)藥物制劑在體內(nèi)的富集,可控地完成藥物的釋放,參與免疫通路激活進(jìn)而促進(jìn)免疫響應(yīng)[51,52].活性肽的這些性質(zhì)對(duì)于促進(jìn)藥物的抗癌性能以及降低對(duì)正常組織的副作用具有重要意義. 按照活性肽生物功能的不同,我們將它們分為3類(lèi):靶向肽、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽、治療肽,接下來(lái)將詳細(xì)闡述它們?cè)诠鉄崦庖呓M裝體系中的應(yīng)用進(jìn)展.
2.1 靶向肽
賦予抗癌藥物主動(dòng)靶向的性能是促進(jìn)藥物積累的先進(jìn)策略. 隨著肽篩選技術(shù)的發(fā)展,如噬菌體展示,大量具有腫瘤歸巢能力的寡肽分子已被發(fā)現(xiàn),這些活性肽可以特異性地與腫瘤組織中特異性表達(dá)或過(guò)表達(dá)的各種受體結(jié)合[53],如表1所示. 與抗體相比,靶向肽的合成成本更低,而且體積也要小得多,這使得它們?cè)诮M織滲透方面更有優(yōu)勢(shì). 與其他小分子靶向制劑相比,寡肽在分子設(shè)計(jì)上更加直接,生物相容性更高. 這些性能上的優(yōu)越性使得靶向肽已被應(yīng)用到了光熱免疫治療體系的設(shè)計(jì)中.

Zhan等將靶向環(huán)肽(cRGD)連接至修飾有近紅外光熱制劑(CS)的高分子共聚物 P(DMA-co-CSMA)一端,隨后調(diào)控兩親性高分子與疏水免疫佐劑(瑞喹莫特,R848)之間的相互作用,通過(guò)超分子自組裝過(guò)程構(gòu)建了一種聚合物納米顆粒(R848@cRGD-PDCS),并將其用于癌癥的光熱免疫治療(圖5)[44]. R848@cRGD-PDCS納米顆粒中的靶向環(huán)肽能夠與腫瘤新生血管表面高表達(dá)的整合素αvβ3結(jié)合,實(shí)現(xiàn)納米藥物在機(jī)體內(nèi)的主動(dòng)靶向遞送,促進(jìn)藥物在病灶部位的高效富集. 此外,CS作為一種高度親脂性的陽(yáng)離子羅丹明衍生物,能夠穿越線(xiàn)粒體膜并在帶負(fù)電荷的線(xiàn)粒體膜中進(jìn)行積累. 這種雙靶向的納米顆粒能夠在溫和光熱治療(41~43 ℃)作用下誘導(dǎo)原發(fā)瘤線(xiàn)粒體損傷,釋放的TAAs聯(lián)合免疫佐劑R848激活免疫響應(yīng),從而實(shí)現(xiàn)了高效的光熱免疫協(xié)同治療.

另外,Yang 等設(shè)計(jì)了一種類(lèi)似的納米組裝體(GOP@aPD1),并將其用于實(shí)現(xiàn)對(duì)黑色素瘤的光熱免疫治療[45]. 該納米藥物利用另一種靶向肽(GRGDS)與黑色素瘤細(xì)胞膜表面高表達(dá)的整合素α5β3結(jié)合,實(shí)現(xiàn)了高效的藥物遞送. 光熱治療產(chǎn)生的TAAs能夠與Anti-PD1抗體聯(lián)合作用,實(shí)現(xiàn)光熱治療與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的協(xié)同抗癌功能.
2.2 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽
腫瘤細(xì)胞異常旺盛的新陳代謝致使其呈現(xiàn)出與正常細(xì)胞截然不同的微環(huán)境特征,包括低pH、異常表達(dá)的生物分子(如活性氧簇、GSH、各種生物酶)等. 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽可在腫瘤微環(huán)境的特征因子刺激下發(fā)生斷裂、變形、結(jié)合等響應(yīng)性行為. 響應(yīng)肽在實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放,促進(jìn)藥物在病灶部位的富集,改善腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取等方面具有優(yōu)異的表現(xiàn). 它能夠顯著地提高藥物制劑的抗癌功能,降低副作用,已被廣泛地應(yīng)用于各類(lèi)抗癌藥物體系的設(shè)計(jì)中,如表2所示. 例如:低pH插入肽(pHLIP)可在腫瘤酸性微環(huán)境中發(fā)生扭曲,形成α-螺旋結(jié)構(gòu)并嵌入至腫瘤細(xì)胞膜內(nèi),從而實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的富集[54,55]. 此外,我們利用陽(yáng)離子聚肽(PLL)與陰離子蛋白質(zhì)(HSA)之間的靜電作用構(gòu)建了一種球形組裝體,其可在多重腫瘤微環(huán)境特征因子(低 pH、GSH 及蛋白酶)作用下對(duì)載荷進(jìn)行釋放[56]. 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽能夠精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的富集或釋放,可顯著地抑制藥物在遞送過(guò)程中的泄露,保證了高效的抗腫瘤功能.

光熱免疫治療體系中免疫藥物對(duì)正常組織或器官引發(fā)的免疫損傷是制約它們臨床應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一,而將腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽整合至體系的設(shè)計(jì)中將有望解決這一難題. 其中,如圖6所示,Ma 等利用響應(yīng)肽(Pep,PVGLIG)連接聚乙二醇(PEG)以及免疫調(diào)節(jié)藥物(艾卡哚司他,IDOi),形成的兩親性高分子mPEG-Pep-IDOi與疏水光熱染料ICG經(jīng)由超分子自組裝過(guò)程構(gòu)建了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的前藥平臺(tái)(mPEG-Pep-IDOi/ICG)[59].腫瘤微環(huán)境過(guò)表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)會(huì)特異性地對(duì)響應(yīng)肽進(jìn)行切割并導(dǎo)致PEG外殼的脫離,失去外殼保護(hù)的內(nèi)部藥物會(huì)以較小粒徑的組裝體形式釋放出來(lái),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取. IDOi是一種吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑,能夠有效地抑制色氨酸的降解,扭轉(zhuǎn)樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制,促進(jìn)T細(xì)胞的增殖. 最后,IDOi活化的T細(xì)胞對(duì)光熱治療產(chǎn)生的TAAs進(jìn)行分析處理,實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫響應(yīng)的激活. 此外,這種前藥平臺(tái)還能與免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物聯(lián)合使用,展現(xiàn)了較好的臨床應(yīng)用前景.

2.3 治療肽
除了靶向肽和腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽外,還有一類(lèi)本身就具有抗癌功能的寡肽分子,我們將它們稱(chēng)之為治療肽. 治療肽通常來(lái)源于趨化因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、生長(zhǎng)因子、抗原以及其他蛋白.它們能夠選擇性地靶向特定受體,從而激活重要的信號(hào)通路或抑制受體與其配體的相互作用,最終達(dá)到抗腫瘤的目的[61]. 目前,已有大量的治療寡肽被發(fā)現(xiàn),并廣泛地應(yīng)用于抗腫瘤體系設(shè)計(jì)中,對(duì)它們的篩選與研究進(jìn)一步拓展了肽在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,如表3所示.

傳統(tǒng)的治療肽是一些可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的肽分子,如酪絲亮肽(YSL)能通過(guò)下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(BCL-2)以及細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡. 一些報(bào)道利用它們與光熱制劑構(gòu)建超分子組裝制劑實(shí)現(xiàn)了高效的抗腫瘤目標(biāo)[62]. 對(duì)于免疫治療而言,體系設(shè)計(jì)中常采用的為免疫活性肽. 相較于傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)藥物,免疫活性肽擁有更多的優(yōu)勢(shì),如:生物安全性高、合成方法簡(jiǎn)單、免疫調(diào)節(jié)功能多樣等. 這些優(yōu)勢(shì)使得免疫活性肽得到了廣大研究工作者的注意,大量的免疫活性肽得到開(kāi)發(fā),其中一些基于免疫活性肽的藥物已經(jīng)通過(guò)臨床驗(yàn)證,并被應(yīng)用到了實(shí)際癌癥預(yù)防及治療中,如基于WT1抗原肽的疫苗Galinpepimut-S已于2018年被美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)[63].
雖然免疫活性肽具有以上提及的各種優(yōu)勢(shì),但是其仍面臨單一免疫制劑誘導(dǎo)免疫響應(yīng)不足的障礙. 將其整合至光熱免疫體系設(shè)計(jì)中,光熱治療產(chǎn)生的 TAAs 及 DAMPs 將有助于強(qiáng)化免疫活性肽的免疫調(diào)節(jié)功能,進(jìn)而刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答. 其中,Sun等利用卵清蛋白(OVA)作為抗原肽,與光熱劑ICG自組裝得到了一種光熱免疫制劑,展現(xiàn)了良好的光熱免疫協(xié)同效應(yīng)[64]. 此外,我們發(fā)展了一種寡肽調(diào)控自組裝的策略:利用免疫活性肽(胸腺五肽,TP5)與ICG之間的氫鍵等多重作用構(gòu)建了一種光熱免疫納米纖維(圖7)[65].該制劑的組裝基元(TP5與ICG)均為FDA批準(zhǔn)的臨床成分,它們的生物安全性得到了大量臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證. 而且相對(duì)于單一光熱制劑ICG,組裝體TP5-ICG的光穩(wěn)定性以及光熱轉(zhuǎn)化效率均得到了顯著的提升,從而強(qiáng)化了對(duì)腫瘤的光熱治療效果. 此外,TP5作為一種免疫調(diào)節(jié)肽,其能夠通過(guò)促進(jìn)胸腺發(fā)育及誘導(dǎo)B細(xì)胞分化強(qiáng)化機(jī)體的免疫功能. 光熱治療產(chǎn)生的TAAs協(xié)同免疫調(diào)節(jié)肽TP5 能夠高效地誘導(dǎo)抗腫瘤免疫細(xì)胞成熟及分化,實(shí)現(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤的有效抑制. 這種利用被批準(zhǔn)藥物進(jìn)行組裝體設(shè)計(jì)的策略能夠保證藥物在生物醫(yī)藥利用過(guò)程中的安全性以及功效性,該策略制備的藥物有望直接進(jìn)行臨床應(yīng)用研究.

另外,Qian 等將靶向肽、響應(yīng)肽以及治療肽整合至一條多肽鏈段(CF27)中,響應(yīng)性連接劑(BISS)可與CF27的巰基通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)形成自交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的納米顆粒[48]. 隨后,疏水光熱制劑(IR820)及化療藥物(多烯紫杉醇,DTX)嵌入至納米網(wǎng)絡(luò)顆粒并進(jìn)一步穩(wěn)定組裝體系,最終制備了一種粒徑均一、結(jié)構(gòu)及功能穩(wěn)定的納米組裝體(DTX-IR820-CF27). 如圖 8 所示,這種組裝體可通過(guò)靶向肽(Lyp-1)與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的p32受體蛋白結(jié)合實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向,并在腫瘤微環(huán)境中過(guò)度表達(dá)的MMP及GSH作用下誘導(dǎo)連接交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的響應(yīng)肽(PLGVRG)及連接劑(BISS)發(fā)生斷裂,從而導(dǎo)致納米結(jié)構(gòu)的坍塌. 納米組裝顆粒的解體不但能夠促進(jìn)藥物與深層的腫瘤接觸并發(fā)揮作用,而且還會(huì)暴露負(fù)載的化療及光熱藥物,進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡. 產(chǎn)生的 TAAs 會(huì)協(xié)同 CF27 殘留的免疫檢查靶點(diǎn)阻斷肽(NYSKPTDRQYHF)共同誘導(dǎo)激活T細(xì)胞,促進(jìn)免疫響應(yīng). 此外,構(gòu)成免疫檢查點(diǎn)阻斷肽序列中的氨基酸全部為D型氨基酸,這能夠有效地抑制藥物肽被生理環(huán)境中的酶水解,強(qiáng)化其在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)定性,展現(xiàn)出了良好的光熱免疫協(xié)同療效.

3 展望
本文從寡肽分子參與形成抗腫瘤超分子體系中的不同作用著手,系統(tǒng)總結(jié)了寡肽組裝體的功能調(diào)控和光熱免疫治療應(yīng)用進(jìn)展. 這種聯(lián)合了光熱和免疫協(xié)同效應(yīng)的腫瘤治療方式,展現(xiàn)出其功能的全面性以及有效性,具有優(yōu)異的臨床應(yīng)用價(jià)值. 其中,光熱治療通過(guò)熱消融作用對(duì)原發(fā)實(shí)體瘤進(jìn)行清除,而免疫治療能夠促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生持久的免疫記憶以應(yīng)對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā),它們功能上的協(xié)同以及互補(bǔ)效應(yīng)為高效的抗腫瘤性能提供了保障. 天然氨基酸構(gòu)成的寡肽具有較低的免疫性以及清晰明確的代謝通路,優(yōu)異的生物相容性使其在醫(yī)藥應(yīng)用上生物安全性方面的顧慮較低.以寡肽為基元構(gòu)筑光熱免疫組裝體,不但能夠有效地調(diào)節(jié)組裝體在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)定性、循環(huán)代謝等行為,而且寡肽分子功能的多樣性使其能夠滿(mǎn)足不同體系的設(shè)計(jì)需求,可在靶向輸送、病灶富集、免疫增強(qiáng)等方面發(fā)揮功能,提升癌癥的治療效果.
雖然寡肽組裝體在腫瘤光熱免疫治療方面具有較大的優(yōu)勢(shì),并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了重要進(jìn)展,但是其在臨床轉(zhuǎn)化中仍面臨諸多挑戰(zhàn). 在后續(xù)研究中,建議從以下幾個(gè)方面開(kāi)展更加深入、系統(tǒng)的工作. 首先,激光穿透性不足仍是光熱治療臨床應(yīng)用的重點(diǎn)關(guān)切. 自組裝基元之間組織模式能夠?qū)鉄嶂苿┑哪芗?jí)躍遷產(chǎn)生影響,這為調(diào)控光熱制劑的吸收提供了可能[70~72]. 基于此,可對(duì)參與組裝的寡肽分子進(jìn)行精確設(shè)計(jì),調(diào)節(jié)光熱色素分子的堆疊方式產(chǎn)生J-聚集體,這將可能導(dǎo)致體系的吸收發(fā)生較大紅移. 其次,由于難以控制光熱制劑引發(fā)的熱燒蝕作用,這導(dǎo)致病灶部位過(guò)度升高的溫度在清除腫瘤組織的同時(shí),難免會(huì)對(duì)腫瘤周邊正常組織造成損傷. 為了保證高效的光熱免疫治療效果,在光熱治療過(guò)程中精確地控制光熱效應(yīng)引起的溫度變化是必要的. 再者,目前使用的免疫制劑的免疫活性仍普遍較低,產(chǎn)生的免疫響應(yīng)在不同患者個(gè)體中存在較大的差異,降低了光熱免疫治療的普適性. 開(kāi)發(fā)具有高免疫活性的制劑(特別是免疫活性肽)以及多種免疫制劑的聯(lián)合使用將有望促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生更有效的免疫應(yīng)答,這對(duì)于優(yōu)化組裝體藥物的臨床表現(xiàn)具有重要意義. 另外,寡肽在醫(yī)療保健方面的濫用已呈現(xiàn)出快速蔓延的趨勢(shì),雖然其擁有優(yōu)異的生物相容性,但是它們的過(guò)量以及不恰當(dāng)使用可能會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng),如過(guò)敏、皮膚紅腫等,對(duì)于寡肽應(yīng)用劑量的篩選仍需要大量臨床數(shù)據(jù)的支撐. 最后,目前報(bào)道的體系仍普遍處于概念和模型階段,尚需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單、高效、通用的光熱免疫組裝體,并在臨床研究中驗(yàn)證體系的生物安全性以及有效性.
免責(zé)聲明:本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí),版權(quán)歸原作者所有,如有侵權(quán),可聯(lián)系刪除
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù),所有內(nèi)容均由用戶(hù)發(fā)布,如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容,請(qǐng)點(diǎn)擊舉報(bào)。
打開(kāi)APP,閱讀全文并永久保存 查看更多類(lèi)似文章
猜你喜歡
類(lèi)似文章
澳門(mén)大學(xué)成功研發(fā)細(xì)菌仿生納米藥,可提升腫瘤治療效果
聊聊分子及基因靶向治療
每日科技名詞|生物治療
白蛋白長(zhǎng)出了“利爪”,死扣腫瘤基質(zhì)!抗腫瘤藥物成功累積
科學(xué)家開(kāi)發(fā)出將光熱療法跟免疫療法結(jié)合的新抗癌方法
納米技術(shù)在癌癥預(yù)防、診斷和治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展
更多類(lèi)似文章 >>
生活服務(wù)
熱點(diǎn)新聞
分享 收藏 導(dǎo)長(zhǎng)圖 關(guān)注 下載文章
綁定賬號(hào)成功
后續(xù)可登錄賬號(hào)暢享VIP特權(quán)!
如果VIP功能使用有故障,
可點(diǎn)擊這里聯(lián)系客服!

聯(lián)系客服