4月22日，頂級(jí)期刊《自然》刊登了加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）Mark R. Looney教授團(tuán)隊(duì)的重要研究成果(1)，他們首次證實(shí)肺是個(gè)造血器官，動(dòng)物體內(nèi)有一半以上的血小板來自于肺部；更重要的是他們還首次發(fā)現(xiàn)肺部儲(chǔ)存有多種造血祖細(xì)胞，這些細(xì)胞可以用于恢復(fù)受損骨髓的造血能力。
Mark R. Looney教授【6】
「毫無疑問，這一重要發(fā)現(xiàn)證明肺是個(gè)非常復(fù)雜的器官，它可不僅僅是個(gè)呼吸器官，還是形成血液重要成分的關(guān)鍵器官，」Looney教授告訴UCSF新聞部門的Nicholas Weiler，「我們?cè)谛∈篌w內(nèi)觀察到的現(xiàn)象，強(qiáng)烈地暗示肺在人體血液形成中也有非常重要的作用?！?strong>對(duì)于數(shù)以百萬計(jì)的血液病患者和需要接受肺移植的患者而言，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)，有可能對(duì)他們疾病的治療產(chǎn)生巨大而深遠(yuǎn)的影響。
Looney教授是肺部先天性免疫學(xué)領(lǐng)域的專家，2011年為了觀察小鼠肺部的免疫監(jiān)視活動(dòng)，Looney教授和同校的病理學(xué)專家Matthew F Krummel教授一起發(fā)明了「雙光子活體成像技術(shù)」（2-photon intravital microscopy；2PIVM）(2)，這種成像方法允許研究人員執(zhí)行非常微妙的觀察任務(wù)，可以讓研究人員看到活的小鼠肺里微小血管內(nèi)的單個(gè)細(xì)胞的行為。
略殘忍的「雙光子活體成像技術(shù)」成像過程【1】
在一次日常的研究中，Looney教授團(tuán)隊(duì)正在利用雙光子活體成像技術(shù)觀察血液中的血小板與肺部免疫系統(tǒng)之間的相互作用，意外地在肺血管里看到了大量生產(chǎn)血小板的巨核細(xì)胞和各種造血祖細(xì)胞（造血祖細(xì)胞由造血干細(xì)胞分化而來，與全能的造血干細(xì)胞相比，造血祖細(xì)胞只能向一個(gè)或幾個(gè)血細(xì)胞系定向增殖分化。）。
血小板最早發(fā)現(xiàn)于1882年。那一年，一個(gè)叫J.B.Bizozzero（1846-1901；他也是幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)者）的意大利醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，一直以來被認(rèn)為是血液中無功能的細(xì)胞碎片的家伙，居然在血管損傷后的止血過程中起著重要作用，血小板這才有了自己的名字。后來科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，血小板的主要功能是凝血和止血，修補(bǔ)破損的血管，以及參與炎癥反應(yīng)，但是它究竟是如何產(chǎn)生的我們還是知之甚少(3)。
在這個(gè)研究出現(xiàn)之前，學(xué)界普遍認(rèn)為，巨核細(xì)胞主要存在于骨髓里，并在骨髓里完成生產(chǎn)血小板的過程。雖然之前也有人在肺里觀察到巨核細(xì)胞(4)，并且觀察到了一種奇怪的現(xiàn)象：血液從肺部穿過之后，血小板變多了，生產(chǎn)血小板的巨核細(xì)胞變少了(5)；但是并不確切知道肺里面發(fā)生了什么。于是有人猜想，巨核細(xì)胞在肺里生產(chǎn)血小板了。但是沒有直接的證據(jù)，這個(gè)問題也就懸而未決的放置了好多年。
穿梭中的巨核細(xì)胞【6】
當(dāng)Looney教授團(tuán)隊(duì)利用雙光子活體成像技術(shù)實(shí)時(shí)地看到巨核細(xì)胞的活動(dòng)時(shí)，Looney教授認(rèn)為機(jī)會(huì)來了。「當(dāng)我們看到大量的巨核細(xì)胞生活在肺里的時(shí)候，我們覺得我們必須得看看它們?cè)诶锩娑几闪诵┥?，」本研究的第一作者Emma Lefrancais博士告訴Weiler。
于是，他們構(gòu)建了一個(gè)巨核細(xì)胞會(huì)發(fā)出綠色熒光的模式小鼠，然后用雙光子活體成像系統(tǒng)盯著小鼠的肺部，記錄下巨核細(xì)胞的一舉一動(dòng)。很快，他們就有了一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)：巨核細(xì)胞在小鼠的肺部生產(chǎn)血小板了，而且每小時(shí)生產(chǎn)的數(shù)量超過1000萬個(gè)。這就意味著小鼠體內(nèi)一半以上的血小板是來自于肺的，生產(chǎn)血小板的主要器官不是骨髓！一直以來籠罩在科學(xué)家心頭的迷霧終于被驅(qū)散了。最后，Looney教授通過肺移植實(shí)驗(yàn)證明，肺里面的巨核細(xì)胞是從骨髓里游過來的。
「這太有趣了，巨核細(xì)胞竟然從骨髓中跨越萬水千山來到肺中生產(chǎn)血小板，」論文的并列第一作者Guadalupe ortiz-Munoz對(duì)Weiler說，「有可能對(duì)于巨核細(xì)胞而言，肺里面的血管更狹窄，產(chǎn)生的壓力更利于它們生產(chǎn)血小板；也有可能是肺在釋放一種信號(hào)分子，更有利于巨核細(xì)胞生產(chǎn)血小板。」
在肺血管穿梭的巨核細(xì)胞在生產(chǎn)血小板【6】
為了驗(yàn)證肺部巨核細(xì)胞生產(chǎn)血小板的能力，研究人員構(gòu)建了一個(gè)血小板水平低的模式小鼠，然后給它們移植一個(gè)新肺，這個(gè)肺里攜帶有含綠色熒光蛋白的巨核細(xì)胞。移植完成之后，模式小鼠的血小板水平很快就回升了，而且是綠汪汪的一波血小板。這種穩(wěn)定的水平持續(xù)了數(shù)月，明顯長于巨核細(xì)胞和血小板的壽命。這顯然是潛伏在肺里的巨核細(xì)胞祖細(xì)胞在源源不斷的分化成巨核細(xì)胞，才保證了小鼠體內(nèi)血小板水平的穩(wěn)定。肺對(duì)動(dòng)物血液成分穩(wěn)定的重要性可見一斑。
既然肺里的造血祖細(xì)胞如此威猛，Looney教授團(tuán)隊(duì)想看看在骨髓造血干細(xì)胞有缺陷的模式小鼠身上，肺里面的造血祖細(xì)胞是不是有能力逆轉(zhuǎn)這一缺陷。
于是他們給模式小鼠移植了健康小鼠的肺臟。最終，他們?nèi)缭冈谀Ｊ叫∈蟮墓撬枥锇l(fā)現(xiàn)了長期造血干細(xì)胞、短期造血干細(xì)胞、多能祖細(xì)胞2和多能祖細(xì)胞3/4，以及嗜中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞。這就意味著駐扎在肺里面的造血祖細(xì)胞在骨髓受損的時(shí)候，可以遷移到骨髓，恢復(fù)骨髓造血能力。
Looney教授認(rèn)為，這是學(xué)界第一次指出肺里存在造血祖細(xì)胞。猶他州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系副主任醫(yī)師Guy A. Zimmerman博士認(rèn)為，這個(gè)研究改變了我們對(duì)血細(xì)胞形成、肺生物學(xué)和疾病，以及器官轉(zhuǎn)移的認(rèn)知。
參考資料：
【1】Lefran?ais E, Ortiz-Mu?oz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, et al. 2017. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature advance online publication
【2】Looney MR, Thornton EE, Sen D, Lamm WJ, Glenny RW, Krummel MF. 2011. Stabilized imaging of immune surveillance in the mouse lung. Nat Meth 8:91-6
【3】Machlus KR, Italiano JE. 2013. The incredible journey: From megakaryocyte development to platelet formation. The Journal of Cell Biology 201:785-96
【4】Ascho? L. 1893. Uber capillare Embolie von riesenkemhaltigen Zellen. Arch Pathol Anat Phys 134:11-4
【5】Howell WH, Donahue DD. 1937. THE PRODUCTION OF BLOOD PLATELETS IN THE LUNGS. The Journal of Experimental Medicine 65:177-203
【6】http://www.ucsf.edu/news/2017/03/406111/surprising-new-role-lungs-making-blood
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