孟憲熙 王先成 孫楊 李文波
本文來源：《中華整形外科雜志》2023年9月 第39卷 第9期
DOI:10. 3760 / cma.j.cn114453-20210802-00329
作者單位：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院整形美容外科（燒傷科）， 長(zhǎng)沙410011
通信作者：王先成，Email：wangxiancheng64@hotmail.com
引用本文
孟憲熙,王先成,孫楊,等. A型肉毒毒素在皮瓣移植中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]. 中華整形外科雜志,2023,39(09)：1035-1038. DOI:10.3760/cma.j.cn114453-20210802-00329
【摘要】
A型肉毒毒素在醫(yī)療美容中有著廣泛應(yīng)用，如除皺、面部精細(xì)提升，以及改善面部、肩部、小腿輪廓等。近年來隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素在改善皮瓣血運(yùn)方面也存在著一定的作用。該文回顧了近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)A型肉毒毒素在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用進(jìn)展，并分析其作用機(jī)制，如改善皮瓣灌注、減少血栓形成、促進(jìn)血管新生、抑制炎癥反應(yīng)等。A型肉毒毒素的成功應(yīng)用可為臨床治療提供一種更為簡(jiǎn)便、可靠的改善皮瓣血運(yùn)的方法，對(duì)改善患者的預(yù)后、縮短住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用均有積極意義。
【關(guān)鍵詞】肉毒毒素類；外科皮瓣；血運(yùn)；血管新生
Research progress of botulinum toxin A in flap transplantation
Meng Xianxi, Wang Xiancheng, Sun Yang, Li Wenbo
Department of Plastic and Aesthetic (Burn) Surgery, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, China
Corresponding author: Wang Xiancheng, Email: wangxiancheng64@hotmail.com
【Abstract】
Botulinum toxin A is of extensive application in medical cosmetology, such as wrinkle removal, facial lift, and improving the contour of face, shoulder, calf and so on. Recent studies have found that botulinum toxin A also plays a certain role in improving the blood supply of flaps. This paper reviews the relevant articles published in recent years, summarizes the application of botulinum toxin A in vivo and in vitro. The potential mechanism, for example, improving flap perfusion, reducing thrombogenesis, promoting angiogenesis and inhibiting inflammatory response are also analyzed in the paper. The successful application of botulinum toxin A can provide a more convenient and reliable method to improve the blood supply of the flap for clinical treatment, and that will make efforts to improve the prognosis of patients, shorten the hospitalization time and reduce the hospitalization expenses.
【Key words】Botulinum toxins; Surgical flaps; Blood supply; Angiogenesis
Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.
A型肉毒毒素可以抑制神經(jīng)肌肉接頭的神經(jīng)軸突釋放乙酰膽堿，從而達(dá)到化學(xué)去神經(jīng)的效果。利用這一機(jī)制，A型肉毒毒素在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，如面部除皺、面部精細(xì)提升、腋臭治療，以及改善面部、肩部、小腿輪廓等。隨著研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素在整形美容外科中還具有改善皮瓣血運(yùn)的作用，本文對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。
一、A型肉毒毒素相關(guān)體內(nèi)研究
A型肉毒毒素在改善皮瓣血運(yùn)方面的研究始于2005年，Yildirim等[ 1 ]將A型肉毒毒素作為一種化學(xué)延遲的方法，注射在大鼠背部隨意皮瓣的中遠(yuǎn)端皮下以提高皮瓣成活率。以后陸續(xù)有學(xué)者將A型肉毒毒素的應(yīng)用推廣到其他類型的皮瓣或作為術(shù)中處理手段，豐富了研究方向。
(一)隨意型皮瓣
Kim等[ 2 ]在大鼠背側(cè)設(shè)計(jì)2 cm×8 cm隨意型皮瓣，掀起皮瓣后分別將A型肉毒毒素0.5、1.0、1.5、2.5 IU注射于皮瓣近1/3的真皮層中，再將皮瓣原位縫合。術(shù)后通過觀察發(fā)現(xiàn)在1.5 IU組皮瓣存活面積最大，且不同劑量組的皮瓣最終存活面積不同，提示A型肉毒毒素改善皮瓣血運(yùn)的作用存在著劑量依賴性。Ghanbarzadeh等[ 3 ]在大鼠背部設(shè)計(jì)2 cm×10 cm隨意型皮瓣，并在術(shù)前2周均勻地將A型肉毒毒素注射于皮瓣內(nèi)，術(shù)后規(guī)律涂抹硝酸甘油軟膏。結(jié)果發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素注射組比單純使用硝酸甘油軟膏組皮瓣存活率更高，兩者聯(lián)用組的皮瓣存活率并無顯著提高。El Shaer等[ 4 ]研究了在不同長(zhǎng)寬比的隨意型皮瓣中A型肉毒毒素以及利多卡因?qū)ζぐ瓿苫钋闆r的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素在長(zhǎng)寬比為2∶1及3∶1的隨意型皮瓣中均可明顯減少皮瓣遠(yuǎn)端的壞死情況，而利多卡因的作用則不明顯。Camargo等[ 5 ]在糖尿病大鼠模型及吸煙暴露大鼠模型中也進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素在糖尿病大鼠中可明顯提高隨意型皮瓣成活率，而在吸煙暴露大鼠中并無顯著改善。但在隨后的實(shí)驗(yàn)中Camargo等[ 6 ]又證實(shí)A型肉毒毒素也可改善吸煙暴露大鼠的局部皮瓣血運(yùn)。近年多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)A型肉毒毒素對(duì)隨意型皮瓣的血運(yùn)有顯著改善作用，且可能優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。
(二)帶蒂皮瓣
Schweizer等[ 7 ]在小鼠背側(cè)設(shè)計(jì)帶蒂皮瓣并保留旋髂動(dòng)脈灌注，術(shù)前24 h在蒂部附近皮下注射A型肉毒毒素，根據(jù)分組在術(shù)中再次注射A型肉毒毒素，術(shù)后通過測(cè)量皮瓣血流量、組織氧飽和度、組織代謝情況、皮瓣壞死率等發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素對(duì)軸型皮瓣的血運(yùn)有明顯改善作用。Arnold等[ 8 ]在大鼠腹側(cè)設(shè)計(jì)基于左腹壁淺動(dòng)脈的帶蒂皮瓣，術(shù)中在蒂部皮下注射2 IU A型肉毒毒素，術(shù)后發(fā)現(xiàn)皮瓣存活率顯著高于對(duì)照組。Kim等[ 9 ]在大鼠腹部設(shè)計(jì)5 cm×3 cm的腹壁下動(dòng)脈穿支皮瓣，并于皮瓣掀起前3 d在皮瓣近端及遠(yuǎn)端皮下共注射12 IU A型肉毒毒素，掀起皮瓣后分別將蒂部旋轉(zhuǎn)180°或360°再原位縫合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蒂部旋轉(zhuǎn)后治療組比對(duì)照組的皮瓣存活率顯著提高。盡管實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)各有不同，但多個(gè)研究均證實(shí)A型肉毒毒素對(duì)帶蒂皮瓣的存活率有著積極影響。
(三)肌皮瓣
橫行腹直肌肌皮瓣(transverse rectus abdominous musculocutaneous flap，TRAM)是臨床上常用的皮瓣之一，其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也備受研究者的青睞。Park等[ 10 ]以大鼠右側(cè)腹直肌為蒂設(shè)計(jì)了TRAM皮瓣并根據(jù)血供情況將其分為4個(gè)區(qū)，在掀起皮瓣5 d前皮下注射8 IU A型肉毒毒素，術(shù)后0、1、3、5 d觀察皮瓣存活情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是蒂部同側(cè)還是蒂部對(duì)側(cè)的皮瓣存活情況，治療組均顯著優(yōu)于對(duì)照組。Temiz等[ 11 ]在大鼠腹側(cè)設(shè)計(jì)TRAM皮瓣，并根據(jù)處理方法不同分為對(duì)照組、假治療組、化學(xué)延遲組、手術(shù)延遲組、手術(shù)+化學(xué)延遲組。對(duì)照組不進(jìn)行特殊處理；假治療組術(shù)前1個(gè)月在右側(cè)腹直肌中注射0.2 ml生理鹽水；化學(xué)延遲組術(shù)前1個(gè)月在右側(cè)腹直肌中注射10 IU A型肉毒毒素；手術(shù)延遲組術(shù)前2周結(jié)扎右側(cè)腹壁動(dòng)脈；手術(shù)+化學(xué)延遲組同時(shí)使用上述2組的方法進(jìn)行皮瓣延遲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)延遲組的皮瓣壞死率均低于對(duì)照組和假治療組，而3個(gè)延遲組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且激光多普勒超聲顯示術(shù)后化學(xué)延遲組的血流情況顯著優(yōu)于對(duì)照組及假治療組。
(四)血管吻合皮瓣
對(duì)于血管吻合皮瓣研究的數(shù)量相較于前述皮瓣類型明顯減少，但學(xué)者們也獲得了積極的研究成果。Fathi等[ 12 ]用20 IU A型肉毒毒素在家兔耳部進(jìn)行皮下注射7 d后測(cè)量動(dòng)靜脈直徑；離斷血管后進(jìn)行吻合，再以冰鹽水沖洗使血管痙攣、收縮以促進(jìn)血栓形成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的動(dòng)靜脈直徑均明顯大于對(duì)照組，吻合后動(dòng)靜脈通暢度也顯著高于對(duì)照組。Clemens等[ 13 ]在大鼠股動(dòng)脈附近皮下注射10 IU A型肉毒毒素，另一側(cè)以鹽水皮下注射作為對(duì)照，5 d后切斷股動(dòng)靜脈并重新吻合，然后全身性應(yīng)用血管收縮藥及肌內(nèi)注射去氧腎上腺素，并進(jìn)行局部冰浴，結(jié)果顯示，1 h后A型肉毒毒素組血管通暢率顯著高于對(duì)照組。
二、A型肉毒毒素相關(guān)體外研究
皮瓣血運(yùn)相關(guān)的體內(nèi)研究目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚無臨床試驗(yàn)，而體外研究則多以人體來源的成纖維細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞為研究對(duì)象。Park等[ 14 ]培養(yǎng)人真皮成纖維細(xì)胞，以不同濃度的A型肉毒毒素處理24 h后發(fā)現(xiàn)在1 IU組，RhoA的表達(dá)顯著增高，而在5和10 IU組，RhoA、Rac1、CDC42表達(dá)均顯著增高，且10 IU組與對(duì)照組差異最大。Shi等[ 15 ]收集人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human dermal microvascular endothelial cells，HDMECs)以不同濃度A型肉毒毒素處理12 h,再置于低氧環(huán)境中處理8 h，最后在高氧濃度環(huán)境中處理24 h，建立體外缺血再灌注損傷模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺氧復(fù)氧處理會(huì)明顯促進(jìn)HDMECs凋亡，而高濃度的A型肉毒毒素可緩解細(xì)胞凋亡。Shi等[ 16 ]在后續(xù)的研究中又發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素可能通過促進(jìn)細(xì)胞自噬而減輕缺血再灌注損傷。Tanyeli等[ 17 ]以A型肉毒毒素或罌粟堿處理橈動(dòng)脈移植物片段后再以5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)或內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)處理，觀察血管移植物收縮情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素對(duì)5-HT或ET-1引起的血管收縮有明顯的抵抗作用，且其作用不像罌粟堿一樣隨時(shí)間遞減。
三、A型肉毒毒素改善血運(yùn)的機(jī)制
盡管近年來對(duì)A型肉毒毒素改善皮瓣血運(yùn)的機(jī)制進(jìn)行了多方面的研究，但其具體機(jī)制尚不明確，主要包括改善皮瓣灌注、減少血栓形成、促進(jìn)血管新生、抑制炎癥反應(yīng)等。
(一)改善皮瓣灌注
在神經(jīng)突觸中突觸小泡與質(zhì)膜融合主要受到突觸小泡蛋白受體(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNAREs)或突觸小體相關(guān)蛋白(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment proteins，SNAP)調(diào)控。A型肉毒毒素可與SNAREs結(jié)合，其輕鏈的鋅依賴性內(nèi)切蛋白酶切割SNAP25，阻礙了突觸小泡與質(zhì)膜的融合及乙酰膽堿的釋放[ 18 ]。因此，A型肉毒毒素可以阻止刺激信號(hào)傳到肌肉，抑制肌皮瓣肌肉組織以及血管平滑肌的收縮，進(jìn)而產(chǎn)生血管舒張、小動(dòng)脈擴(kuò)張、增加血管管腔直徑等作用[ 9 ]。A型肉毒毒素也可以促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的釋放[ 19 ]，后者是目前已知最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)。此外，A型肉毒毒素還可以抑制去甲腎上腺素的釋放，減少血管痙攣[ 20 ]。以上各方面的的綜合作用最終表現(xiàn)為皮瓣灌注的增加。
(二)減少血栓形成
研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用A型肉毒毒素可以減少吻合口血栓的形成，部分學(xué)者將其歸因?yàn)閯?dòng)靜脈管徑的擴(kuò)大[ 12 , 13 ]。也有學(xué)者表示擴(kuò)大的管徑可以顯著減少吻合手術(shù)所需的時(shí)間，減少麻醉時(shí)間，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[ 21 ]。另外A型肉毒毒素可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮(nitric oxide，NO)，抑制血管內(nèi)血小板聚集，減少血栓的形成[ 22 ]。
(三)促進(jìn)血管新生
A型肉毒毒素所產(chǎn)生的的血管新生作用與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)息息相關(guān)。VEGF可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管新生并維持新生血管的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素可能通過多條信號(hào)通路調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，如核因子-κ(nuclear factor-kappa B，NF-κb)/缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α)/VEGF通路、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of tapamycin，mTOR)/HIF-1α/VEGF通路等。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素也可以激活mTOR/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/NO通路[ 9 ]及MAPK通路[ 14 ]產(chǎn)生血管新生作用。
(四)抑制炎癥反應(yīng)
內(nèi)皮細(xì)胞可以產(chǎn)生NO，起到清除氧自由基、減少白細(xì)胞在內(nèi)皮的附著等作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素的應(yīng)用可以減少組織中的髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，增加NO含量，從而減少由中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而且還有一定的舒張血管、抑制血小板聚集的作用[ 22 ]。另有研究表明，A型肉毒毒素可減少組織內(nèi)白介素-1及腫瘤壞死因子mRNA表達(dá)，進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)[ 23 ]。
四、問題及展望
現(xiàn)階段對(duì)A型肉毒毒素改善皮瓣血運(yùn)方面的研究主要處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，僅Strickland等[ 24 ]報(bào)道了3例顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)中使用A型肉毒毒素抑制血栓形成的病例，但其在術(shù)中使用的是血管移植物，并非皮瓣。盡管大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均獲得了良好的結(jié)果，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)很少能直接轉(zhuǎn)化為大型臨床試驗(yàn)，主要因?yàn)榕R床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)間的設(shè)計(jì)差距較大[ 21 ]，以及倫理方面的問題。而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也存在著諸多爭(zhēng)議，同樣以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，給藥劑量從0.5到20 IU，給藥時(shí)機(jī)從術(shù)前2 d到術(shù)前1個(gè)月，觀察時(shí)間從術(shù)后3 d到術(shù)后14 d,給藥方式、給藥頻次等尚無定論，因此最佳的注射時(shí)機(jī)、劑量、長(zhǎng)期結(jié)果等尚需進(jìn)一步的研究。在作用機(jī)制方面也需要更深入的研究，為進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。A型肉毒毒素的給藥方式較為簡(jiǎn)單，如果在臨床應(yīng)用中也可獲得良好的效果，則可為臨床治療提供一種更為簡(jiǎn)便、可靠的改善皮瓣血運(yùn)的方法，減少靜脈使用傳統(tǒng)活血藥物所帶來的相關(guān)并發(fā)癥，并有望替代手術(shù)皮瓣延遲方法，對(duì)改善患者的預(yù)后、縮短住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用均有積極意義。
參考文獻(xiàn)
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